Scholarly article on topic 'Efetividade e segurança de vildagliptina comparativamente com outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: estudo EDGE em Portugal'

Efetividade e segurança de vildagliptina comparativamente com outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: estudo EDGE em Portugal Academic research paper on "Educational sciences"

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{"Diabetes mellitus tipo 2" / Vildagliptina / Observacional / "Type 2 diabetes mellitus" / Vildagliptin / Observational}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — João Jácome de Castro, Mafalda Marcelino, João Miguel Fernandes, Chantal Mathieu, Giovanni Bader

Resumo Introdução A diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doença progressiva que habitualmente requer intensificação da terapêutica ao longo do tempo. As recomendações para a intensificação terapêutica baseiam‐se geralmente em ensaios aleatorizados e controlados rigorosos, existindo uma necessidade de estudos em ambiente real, que melhor traduzam o comportamento dos fármacos na prática clínica. Métodos O Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/ mEtformin (EDGE) foi um estudo observacional prospetivo que comparou a efetividade e segurança da associação de vildagliptina e de outros antidiabéticos orais (ADO) em 45.868 doentes a nível mundial com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia. Resultados Em Portugal foram incluídos 6.546 doentes, com uma idade média de 63,5±11,0 anos, sendo 51,8% do sexo masculino. A HbA1c inicial era de 7,9%±1,3 e 7,6%±1,2 nos grupos de vildagliptina (n=4.382) e comparador (n=2.164), respetivamente. No grupo de vildagliptina, uma maior proporção de doentes atingiu o critério de avaliação primário de redução de HbA1c >0,3% sem edema periférico, evento hipoglicémico comprovado, descontinuação por evento gastrointestinal (GI) ou aumento de peso ≥5% (66,1 versus 54,4%, p<0,001). A redução da HbA1c ajustada foi de −1,1 e −0,9% nos grupos de vildagliptina e comparador, respetivamente (p<0,001 para a diferença entre tratamentos). Foram notificados 44 (1,0%) eventos adversos no grupo de vildagliptina e 23 (1,1%) no grupo comparador. Conclusões O estudo EDGE demonstrou, num ambiente clínico real, que a associação de vildagliptina permite que uma maior proporção de doentes consiga reduções significativas da HbA1c sem hipoglicemia e aumento de peso, comparativamente com outras associações de ADO. Abstract Introduction Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a progressive disease that usually requires intensification of therapy over time. Guidelines for treatment intensification are generally based on rigorous randomized controlled trials, and there is a need for real‐life studies, that better translate drugs’ behaviour in clinical practice. Methods EDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) was an observational prospective study that compared the effectiveness and safety of add‐on vildagliptin and other oral antidiabetics (OAD) in 45,868 patients worldwide with T2DM inadequately controlled with monotherapy. Results Six thousand five hundred forty‐six patients, with a mean age of 63.5±11.0 years and 51.8% of males were included in Portugal. Baseline HbA1c was 7.9%±1.3 and 7.6%±1.2 in the vildagliptin (n=4,382) and comparator (n=2,164) groups, respectively. In the vildagliptin group, a greater proportion of patients achieved the primary endpoint of HbA1c reduction>0.3% without peripheral oedema, proven hypoglycaemic event, discontinuation due to a gastrointestinal event, or weight gain ≥5% (66.1% versus 54.4%, p <0.001). The adjusted HbA1c reduction was −1.1% and −0.9% in the vildaglitpin and comparator groups, respectively (p <0.001 for treatment difference). Adverse events were reported in 44 (1.0%) patients in the vildagliptin group and 23 (1.1%) patients in the comparator group. Conclusions The EDGE study showed that in real‐life clinical practice more patients treated with add‐on vildagliptin achieve significant HbA1c reductions without hypoglycaemia and weight gain, compared to other OAD associations.

Academic research paper on topic "Efetividade e segurança de vildagliptina comparativamente com outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: estudo EDGE em Portugal"

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

Artigo original

Efetividade e seguranza de vildagliptina comparativamente outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: EDGE em Portugal

JoaoJácome de Castro3, Mafalda Marcelino3, Joao Miguel Fernandesb'*, Chantal Mathieuc e Giovanni Baderd, em nome dos Investigadores do estudo EDGE em Portugal

a Servifo de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital das Forceas Armadas, Lisboa, Portugal b Novartis Farma SA, Porto Salvo, Portugal

c Experimental Medicine and Endocrinology Section, Catholic University ofLeuven, Leuven, Belgium d Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland

com estudo

INFORMAÇAQ SOBRE O ARTIGO

R E S U M O

Historial do artigo: Recebido a 1 de outubro de 2014 Aceite a 4 de junho de 2015 On-line a 23 de julho de 2015

Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 2 Vildagliptina Observacional

¡ntroducao: A diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doenca progressiva que habitualmente requer intensificacao da terapéutica ao longo do tempo. As recomendares para a intensificacao terapéutica baseiam-se geralmente em ensaios aleatorizados e controlados rigorosos, existindo uma necessidade de estudos em ambiente real, que melhor traduzam o comportamento dos fármacos na prática clínica. Métodos: O Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/ mEtformin (EDGE) foi um estudo observacional prospetivo que comparou a efetividade e seguranza da associacao de vildagliptina e de outros antidiabéticos orais (ADO) em 45.868 doentes a nível mundial com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia.

Resultados: Em Portugal foram incluidos 6.546 doentes, com uma idade média de 63,5 ±11,0 anos, sendo 51,8% do sexo masculino. A HbA1c inicial era de 7,9% ± 1,3 e 7,6% ±1,2 nos grupos de vildagliptina (n = 4.382) e comparador (n = 2.164), respetivamente. No grupo de vildagliptina, uma maior proporcao de doentes atingiu o critério de avaliacao primário de reducao de HbA1c > 0,3% sem edema periférico, evento hipoglicémico comprovado, descontinuacao por evento gastrointestinal (GI) ou aumento de peso > 5% (66,1 versus 54,4%, p< 0,001). A reducao da HbA1c ajustada foi de -1,1 e -0,9% nos grupos de vildagliptina e comparador, respetivamente (p< 0,001 para a diferenca entre tratamentos). Foram notificados 44 (1,0%) eventos adversos no grupo de vildagliptina e 23 (1,1%) no grupo comparador. Conclusoes: O estudo EDGE demonstrou, num ambiente clínico real, que a associacao de vildagliptina permite que uma maior proporcao de doentes consiga reducoes significativas da HbA1c sem hipoglicemia e aumento de peso, comparativamente com outras associates de ADO.

© 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Effectiveness and safety of vildagliptin compared to other oral antidiabetic drugs in patients with type 2 diabetes: EDGE study in Portugal

ABSTRACT

Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a progressive disease that usually requires intensification of therapy over time. Guidelines for treatment intensification are generally based on rigorous randomized controlled trials, and there is a need for real-life studies, that better translate drugs' behaviour in clinical practice.

Keywords:

Type 2 diabetes mellitus

Vildagliptin

Observational

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: joao.fernandes@novartis.com (J.M. Fernandes).

http://dx.doi.Org/10.1016/j.rpedm.2015.06.001

1646-3439/© 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Methods: EDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) was an observational prospective study that compared the effectiveness and safety of add-on vildagliptin and other oral antidiabetics (OAD) in 45,868 patients worldwide with T2DM inadequately controlled with monotherapy.

Results: Six thousand five hundred forty-six patients, with a mean age of 63.5 ±11.0 years and 51.8% of males were included in Portugal. Baseline HbA1c was 7.9% ±1.3 and 7.6% ±1.2 in the vildagliptin (n = 4,382) and comparator (n = 2,164) groups, respectively. In the vildagliptin group, a greater proportion of patients achieved the primary endpoint of HbA1c reduction > 0.3% without peripheral oedema, proven hypogly-caemic event, discontinuation due to a gastrointestinal event, or weight gain > 5% (66.1% versus 54.4%, p <0.001). The adjusted HbA1c reduction was -1.1% and -0.9% in the vildaglitpin and comparator groups, respectively (p<0.001 for treatment difference). Adverse events were reported in 44 (1.0%) patients in the vildagliptin group and 23 (1.1%) patients in the comparator group.

Conclusions: The EDGE study showed that in real-life clinical practice more patients treated with add-on vildagliptin achieve significant HbA1c reductions without hypoglycaemia and weight gain, compared to other OAD associations.

© 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España,

S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducto

A diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doenca crónica com uma prevaléncia estimada em Portugal de 12,9%1. Dada a sua evolufäo progressiva, frequentemente sao necessárias terapéuticas combinadas para se conseguirum adequado controlo glicémico e prevenir as suas complicares a longo prazo2. As orientales terapéuticas recentemente publicadas pela Sociedade Portuguesa de Diabetolo-gia (SPD), tendo por base a posicao conjunta da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD), sugerem que a eficácia, tolerabilidade, segurancia, custo e preferencias do doente deverao ser consideradas aquando da esco-lha dos fármacos antidiabéticos3.

A maior parte dos dados de eficácia e tolerabilidade que sus-tentam as recomendares terapéuticas provém de ensaios clínicos aleatorizados e controlados, frequentemente criticados por forne-cerem informacao de utilidade limitada acerca do comportamento de um fármaco em contextos clínicos reais. Assim, existe uma necessidade crescente de estudos mais adaptados a prática clínica, conduzidos em ambiente real, sem critérios de inclusao e exclusao tao estritos e que melhor reflitam as características da populacao alvo4-6.

O Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin (EDGE) foi um estudo observacional, prospetivo, com a duracao de um ano, realizado em ambiente real a nível mundial7, que procurou avaliar a efetividade e tolerabilidade de vildaglip-tina, um inibidor da dipeptidil peptidase-lV (DPP-4), associada a outro antidiabético oral (ADO), comparativamente ao conjunto de quaisquer outras associates de 2 ADO excluindo a vildagliptina ou outros inibidores da DPP-4, durante 12 meses de seguimento. Nesta publicacao relatamos os resultados de uma subanálise que ava-liou a efetividade e tolerabilidade das associates duplas, incluindo vildagliptina, comparativamente a todas as outras associates de 2 ADO, nos doentes incluídos em Portugal.

Métodos

Desenho do estudo. O EDGE foi um estudo de coorte observacional de um ano, prospetivo, no qual foram incluídos 45.868 doentes em 2.957 centros de 27 países da Europa, América Central e Latina, Ásia e Médio Oriente7. Eram elegíveis para o estudo doentes adultos (com 18 ou mais anos de idade) com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia com sulfonilureia (SU), metformina, tiazolidinediona (TZD), glinida ou inibidor da a-glicosidase (1AG), para os quais houve a decisao clínica de associar um segundo ADO. Foram excluídos os doentes para os quais se planeava a introducto de um inibidor da DPP-4 que nao a vildagliptina ou um

análogo da incretina, ou que necessitavam de 3 ou mais ADO no inicio do estudo, bem como os doentes que mudaram de ADO ou classe de ADO na altura do inicio do estudo, antes da associacao de um novo ADO. Os doentes medicados com insulina na altura do inicio do estudo ou que tinham historia de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos em estudo (ou medicamentos de classes químicas semelhantes) nao eram elegiveis para o estudo EDGE.

Foi obtido o consentimento informado de todos os participantes no estudo.Tendo em consideracao as características observacionais do estudo, a inclusao dos doentes ocorreu apenas depois de ser tomada a decisao terapéutica, de acordo com o critério do investigador. Para qualquer das associacoes terapéuticas era permitida a utilizacao de uma associacao fixa, se disponivel.

Recolha de dados. Numa consulta de rotina, definida como a visita inicial, foram recolhidos os dados relativos as características demográficas, peso corporal, altura, data do diagnóstico de DMT2, medicacao antidiabética antes da entrada no estudo, ADO recém-iniciado (segundo componente da medicacao de indexacao) e resultado do teste de HbA1c mais recente. Após 12 meses, foram reavaliados os dados finais relativos ao peso corporal, alteracoes da medicacao antidiabética, valor de HbA1c, acontecimentos adversos (AA) e acontecimentos adversos graves (AAG). Em qualquer periodo entre a avaliacao inicial e final de dados poderiam realizar-se avaliacoes intermédias. As avaliacoes laboratoriais foram realizadas em linha com a prática clinica habitual e/ou conforme o requerido pelas informacoes de prescricao dos medicamentos utilizados e/ou nas alturas julgadas apropriadas pelos investigadores. Face a natureza de «ambiente real» do estudo, nao foram utilizados laboratórios centrais.

A monitorizacao foi realizada para uma amostra dos centros com recrutamento mais elevado (~5% dos centros). No entanto, requereu-se a todos os investigadores que mantivessem os documentos-fonte de cada participante, incluindo os consenti-mentos informados assinados.

Criterios de avaliacao de efetividade e tolerabilidade. O critério de avaliacao primário (CAP) foi definido como a proporcao de doentes que responderam ao tratamento (reducao de HbA1c desde o inicio até ao més 12 > 0,3%) sem ocorréncia de acontecimentos relacionados com a tolerabilidade (edema periférico, evento hipoglicémico comprovado, descontinuacao devido a evento GI ou aumento de peso >5%). Os doentes que nao podiam ser classificados como sucesso ou insucesso (por exemplo, devido a auséncia de dados de HbA1c ou peso corporal na avaliacao dos 12 meses) foram considerados como nao-avaliáveis. Os dados de doentes nao-avaliáveis foram considerados insucessos para o cálculo do odds ratio (OR). A análise principal do CAP utilizou a populacao por protocolo (PP); doentes que alteraram a terapéutica de indexacao foram excluidos

Figura 1. Fluxograma de inclusao dos doentes

* A populacao de doentes incluidos inclui todos os participantes que forneceram o consentimento informado.

** A populacao de intencao de tratar (ITT) é um subgrupoda populacao incluida, que engloba todos os doentes a quem foi atribuido um novotratamento imediatamente antes da data de entrada no estudo. Os centros e/ou doentes nos quais se identificaram questoes relacionadas com a qualidade dos dados ou dados irregulares, foram excluidos da análise da populacao ITT.

***A populacao por protocolo (PP) é um subgrupo da populacao ITT. A populacao PP foi utilizada para as análises dos critérios de avaliacao de efetividade. Os doentes com os

seguintes desvios ao protocolo na avaliacao inicial foram excluidos da populacao PP.

Doentes medicados com inibidores da DPP-4 no inicio ou no mes anterior ao inicio do estudo.

Doentes medicados com análogos do GLP-1 no inicio ou no mes anterior ao inicio do estudo.

Doentes medicados com insulina no inicio do estudo.

Doentes medicados apenas com monoterapia recém-iniciada ou mais de 2 antidiabéticos orais no inicio do estudo.

Doentes nao previamente tratados no inicio do estudo (doentes que nao tomavam qualquer antidiabético antes do inicio do estudo).

Doentes que trocaram de um antidiabético oral (ou classe) para outro no inicio do estudo

Doentes medicados com o fármaco em estudo no inicio do estudo ou nos 30 dias anteriores ao inicio ou 5 semividas antes do inicio. Doentes medicados com mais de um antidiabético oral antes do inicio do estudo.

do estudo. A hipoglicemia foi definida como a presencia de sintomas adrenérgicos sugestivos de hipoglicemia; os doentes poderiam também autorregistar e documentar valores de glicemia baixos na mesma altura. Considerou-se a ocorréncia de um evento de hipoglicemia após confirmacao por opiniao do investigador.

O critério de avaliacao secundário (CAS) foi definido como a proporcao de doentes que atingiu um valor de HbA1c < 7% sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso (> 3%), em doentes com HbA1c inicial > 7%.

Análise dos critérios de avaliacao de efetividade e tolerabilidade primarios e secundários. Esta análise post-hoc fornece sobretudo estatisticas descritivas. A análise inferencial foi realizada para o CAP e CAS. Para estes, a probabilidade de sucesso foi analisada utilizando um modelo de regressao logistica binária para calcular os OR com intervalos de confianca (IC) a 95%. O OR expressa a hipótese de sucesso com vildagliptina ou vildagliptina/metformina relativamente a hipótese de sucesso com os ADO do grupo de comparacao. Nesta análise post-hoc apenas é apresentado o OR nao ajustado. A reducao da HbA1c foi ajustada a HbA1c inicial através da utilizacao de um modelo ANCOVA.

Informacao adicional da metodologia do estudo, nomeadamente no que concerne ao cálculo do tamanho da amostra global e análises estatisticas adicionais, encontra-se disponivel em Mathieu et al.7.

Resultados

Populacao de doentes e características iniciais. Dos 45.868 doentes incluidos a nivel global no estudo EDGE, 6.816 foram incluidos por 351 investigadores (na sua maioria especialistas em medicina geral e familiar) em Portugal. Destes, 269 doentes (186 no grupo vildagliptina e 83 no grupo comparador) foram excluidos por ausencia de dados adequados ou questoes relacionadas com

a qualidade dos dados. A populacao de intencao de tratar (ITT), utilizada para a caracterizacao demográfica inicial e análises de segurancia, incluiu 4.382 e 2.164 doentes tratados com terapéutica dupla incluindo a vildagliptina recém-prescrita ou com a associacao de um ADO que nao a vildagliptina e a monoterapia prévia, respetivamente. A populacao PP, um subgrupo da populacao ITT, foi utilizada para as análises dos critérios de avaliacao de efetividade (fig.1).

A tabela 1 resume as caracteristicas iniciais da populacao ITT, nao se tendo observado diferencias significativas entre os 2 grupos de tratamento. A tabela 2 mostra as terapéuticas de indexacao da populacao ITT por coorte. A associacao mais frequente no grupo vildagliptina foi com metformina (96,7%), enquanto no grupo comparador as associacoes mais frequentes foram entre metformina e SU (53,1%), metformina e TZD (18,1%) e metformina e IAG (15,4%).

Critérios de avaliacao primarios e secundarios. Nos doentes tratados com vildagliptina, 66,1% atingiram o CAP de reducao da HbA1c>0,3%, sem edema periférico, hipoglicemia comprovada, descontinuado por efeitos secundários GI ou aumento de peso > 5%. O CAP foi atingido por 54,4% dos doentes no grupo comparador, resultando num OR de 1,64 (IC a 95%: 1,47-1,82, p< 0,001). Observou-se uma vantagem similar com o tratamento com vilda-gliptina no que diz respeito ao CAS (HbA1c < 7% sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso (> 3%), em doentes com HbA1c inicial > 7%), com 48,5% dos doentes tratados com vildagliptina e 40,3% dos doentes do grupo comparador a atingirem o CAS, resultando num OR de 1,40 (IC a 95%: 1,23-1,59, p < 0,001).

A figura 2 ilustra a variacao da HbA1c entre a avaliacao inicial e final do estudo, para ambas as coortes. As variacoes finais ajustadas para o valor de HbA1c inicial aos 12 meses foram de -1,1% (IC a 95%: -1,14 a -1,10) em doentes tratados com vildagliptina e -0,9% (IC a 95%: -0,92 a -0,86) em doentes do grupo comparador (diferenca

Tabela l

Características demográficas e caracterizacao inicial dos doentes (populacao ¡TT)

CaracteristicaMédia ± DP ou n (%) Vildagliptinan = 4.382 Comparadorn = 2.164 Totaln= 6.546

Idade (anos) 63,0 i 11,0 64,7 i 10,7 63,5 i 11,0

Masculino 2.295 (52,4) 1.098 (50,7) 3.393 (51,8)

Feminino 2.087 (47,6) 1.066 (49,3) 3.153 (48,2)

IMC(kg/m2) 28,9 i 4,5 28,5 i 4,1 28,8 i 4,3

HbA1c inicial (%) 7,9 i 1,3 7,6 i 1,2 7,8 i 1,3

Duracao da DMT2 (anos) 6,9 i 0,0 6,3 i 0,0 6,8 i 0,0

DP: desvio-padrao; lMC: índice de massa corporal.

Tabela 2

Terapéuticas de indexacao (populacao ITT)

Vildagliptina (n = 4.380) Comparador (n = 2.157)

Terapéutica n(%) Terapéutica n(%)

Glinida - Vildagliptina 10(0,2) Glinida - lAG 4 (0,2)

lAG - Vildagliptina 35 (0,8) Glinida - Metformina 117(5,4)

Metformina - Vildagliptina 4.236 (96,7) Glinida - SU 21 (1,0)

SU -Vildagliptina 88 (2,0) Glinida - TZD 2(0,1)

TZD - Vildagliptina 11 (0,3) lAG - Metformina 333(15,4)

lAG - SU 65 (3,0)

lAG - TZD 22(1,0)

Metformina - SU 1.145(53,1)

Metformina - TZD 390(18,1)

SU - TZD 58 (2,7)

Em 2 doentes do grupo vildagliptina e 7 doentes do grupo comparador nao foi possível identificar a terapéutica de indexacao.

HbA1c>0,3% sem edema periférico, hipoglicemia, descontinuacao devido a eventos adversos Gl ou aumento de peso clinicamente relevante (>5%, de acordo com a definicao de Stevens et al.8). A escolha deste critério de avaliac: ao teve por base os aspetos de eficácia e tolerabilidade que habitualmente sao considerados na escolha de um ADO, tendo em conta os efeitos indesejáveis asso-ciados a cada classe terapéutica3: 1) biguanidas (eventos adversos Gl); 2) SU (hipoglicemia e aumento de peso); 3) glinidas (hipogli-cemia e aumento de peso); 4) TZD (edema periférico, aumento de peso); e 5) lAG (eventos adversos Gl). No entanto, mesmo quando cingimos a avaliacao do sucesso terapéutico a critérios globalmente aceites de eficácia (HbA1c<7%)3, sem aumento de peso >3% (cut-off para considerar que nao há manutencao do peso corporal8) ou hipoglicemia comprovada, observamos que quase metade dos doentes (com HbA1c inicial > 7%) tratados com vildagliptina conse-guiu atingir este objetivo. Significativamente mais doentes tratados com vildagliptina em associacao a outro ADO conseguiram cum-prir os CAP e CAS, comparativamente aos doentes tratados com quaisquer outras associates de 2 ADO. Esta diferencia poderá ser explicada pela relativa facilidade de introducto da terapéutica com vildagliptina, que nao carece de titulacao e tem um perfil de tolerabilidade globalmente favorável, facilitando a utilizacao de doses ótimas e a manutencao da adesao terapéutica9. Inversamente, é pouco provável que tenham sido sempre utilizadas doses máximas dos ADO comparadores, devido em parte à preocupacao existente acerca dos seus efeitos secundários potenciais. Este último aspeto demonstra a utilidade dos estudos realizados em ambiente real, como é o caso do estudo EDGE. Os estudos em ambiente real for-necem informacao que poderá complementar os dados produzidos por ensaios clínicos aleatorizados e controlados e melhor tradu-zir as atitudes e resultados obtidos na prática clínica diária6. Esta observacao é reforjada pelo facto dos resultados do estudo EDGE serem consistentes com os obtidos em ensaios aleatorizados e controlados. Numa análise post-hoc de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultacao, de 2 anos de duracao em doentes nao controlados em monoterapia com metformina, a proporc: ao de doentes que

lAG: inibidor da alfa-glicosidase; SU: sulfonilureia; TZD: tiazolidinediona.

Vildagliptina (n = 4.382) Comparador (n = 2.164)

■ HbA1c inicial I HbA1c final

Figura 2. Variac:ao da HbA1c desde o início até ao final do estudo (12 meses; populac:ao PP).

entre tratamentos de 0,2%, p< 0,001; análise nao pré-especificada no protocolo).

Análise de segurança. A percentagem de doentes com pelo menos um AA notificado de qualquer classe de sistema de órgaos (CSO) primário foi semelhante na coorte de vildagliptina (0,8%) e na do grupo comparador (0,8%). A percentagem de doentes com > 1 AAG notificados foi idéntica em ambos os grupos (0,2%, correspondente a 8 doentes no grupo vildagliptina e 4 doentes no grupo comparador). A tabela 3 resume os AA observados durante o estudo, listados por CSO. Nenhum doente na coorte de vildagliptina relatou episódios de hipoglicemia, tendo sido notificado um episódio num doente tratado com metformina e SU.

Discussào

Neste estudo, o tratamento com vildagliptina, quando introdu-zida em doentes nao controlados em monoterapia, permitiu que cerca de 2 tercos dos doentes atingissem o CAP de diminuiccao da

Tabela З

Acontecimentos adversos por classe de sistema de órgaos e coorte (populacao ITT)

Classe de sistema de Vildagliptina Comparador

órgaos (CSO) n = 4.382 n = 2.164

primária n(%) n(%)

Qualquer CSO primária 44(1,0) 23(1,1)

(global)

Afecoes cardíacas 1 (0,0) 2(0,1)

Graves 1 (0,0) 1 (0,1)

Afecoes do ouvido e 1 (0,0) 0 (0,0)

labirinto

Afecoes gastrintestinais 26 (0,6) 10(0,5)

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Afecoes gerais e do local 2(0,1) 2(0,1)

de administracao

Graves 2(0,1) 1 (0,1)

Afecoes hepatobiliares 0 (0,0) 1 (0,1)

Infecoes e infestacoes 1 (0,0) 0 (0,0)

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Exames complementares 2(0,1) 1 (0,1)

de diagnóstico

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Afecoes do metabolismo 2(0,1) 1 (0,1)

e nutricionais

Afecoes 0 (0,0) 1 (0,1)

músculo-esqueléticas

e do tecido conjuntivo

Afecoes do sistema 5(0,1) 4 (0,2)

nervoso

Graves 2(0,1) 3(0,1)

Afecoes psiquiátricas 1 (0,0) 0 (0,0)

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Afecoes renais e 0 (0,0) 1 (0,1)

urinárias

Afecoes respiratórias, 1 (0,0) 0 (0,0)

torácicas e do

mediastino

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Afecoes da pele e tecido 2(0,1) 0 (0,0)

subcutáneo

Graves 1 (0,0) 0 (0,0)

Os acontecimentos adversos foram codificados de acordo com o MedDRA versao 14.0.

As CSO primárias saoapresentadas porordem decrescente de incidénciade eventos. Um doente de uma coorte com múltiplas ocorréncias de um AA foi contado apenas uma vez na respetiva categoria de AA.

As mudancas de vildagliptina/metformina em associacao fixa para vildagliptina em associacao livre com metformina e vice-versa nao foram consideradas alterares do tratamento.

atingiu o critério de avaliacao composto de HbA1c < 7% sem hipogli-cemia ou aumento de peso foi maior naqueles a quem foi associada vildagliptina do que naqueles que iniciaram glimepirida (29,8 versus 19,4% respetivamente, correspondente a uma taxa de sucesso relativa de 1,54 [1C a 95% 1,31-1,80])10. A reducao da HbA1c de -1,1% verificada no grupo de vildagliptina em ambiente real em Portugal é similar à observada na populacao global do estudo EDGE (—1,19%)7. Estes dados sao consistentes com os resultados obtidos com vildagliptina em estudos aleatorizados e controlados globais com a mesma duracao (12 meses) em doentes com DMT211-13. No que diz respeito aos aspetos de seguranc: a das diferentes terapéuticas avaliadas neste estudo, é expectável que tenha ocorrido uma subnotificac: ao de AA, tendo por base de comparac: ao as taxas habitualmente notificadas em ensaios clínicos controlados11-13 e mesmo em estudos observacionais14,15. A detecao e notificacao de AA basearam-se num modelo de notificac: ao voluntário por parte do médico, que é o método mais amplamente utilizado para identificar AA observados durante a utilizacao de fármacos na prática clínica, mas que poderá subestimar a verdadeira incidéncia de

AA16,17. O número de eventos notificados no estudo EDGE reforça a necessidade de melhorar os procedimentos dos estudos observa-cionais nos aspetos relativos à colheita de dados de seguranc: a, nomeadamente através da utilizacao de métodos de notificacao combinados, que considerem, por exemplo, a notificac: ao direta de AA por parte dos doentes participantes no estudo17.

Uma limitacao deste estudo relaciona-se com o facto dos seus resultados globais terem sido condicionados pela necessidade de uniformizacao e garantia da qualidade dos dados recolhidos. Neces-sariamente, esta situacao obrigou a uma reducao da amostra PP, utilizada para as análises de efetividade. Importa, no entanto, salientar que, após a exclusao dos registos em que a fonte de documentacao nao era adequada ou a qualidade/exatidao dos dados nao podia ser garantida, foram identificados desvios ao protocolo em apenas 8 doentes, o que sugere uma qualidade global favorável dos dados recolhidos e analisados. Por outro lado, esta é uma análise post-hoc e, como tal, partilha todas as limitacoes das análises secundárias. Por fim, o desenho aberto do estudo permi-tiu aos médicos selecionar qualquer fármaco tendo por base a sua decisao clínica. Esta situacao resultou num desequilíbrio no número de doentes incluídos em cada braco de tratamento (4.568 doentes alocados para vildagliptina e 2.247 doentes alocados para o grupo comparador). No entanto, as características iniciais de ambas as coortes eram semelhantes, permitindo a comparac: ao entre tratamentos.

Os resultados do estudo EDGE em Portugal demonstraram que, comparativamente aos dados obtidos a nível global7, a decisao de introducao de um segundo ADO ocorreu para valores médios inferiores de HbA1c (7,8% i 1,3 versus 8,2 i 1,3). Este facto sugere que em Portugal há atualmente uma menor inércia na decisao de intensificac: ao da terapéutica da diabetes, comparativamente a outros países, o que está de acordo com os esforc: os que tém sido desenvolvidos no sentido de demonstrar a importancia do controlo glicémico rigoroso e precoce na prevencao das complicares da diabetes18, tendo por base as evidéncias obtidas a partir dos dados a longo prazo do estudo UKPDS19. De forma concordante com esta observacao, importa destacar o nível médio de HbA1c de 6,6% apurado pelo Observatório Nacional da Diabetes1 entre os doentes do Servicio Nacional de Saúde, que traduz os resultados do investimento no controlo da doenc: a.

O estudo EDGE demonstrou, num ambiente clínico real, que nos doentes com DMT2 nos quais é necessário introduzir um segundo ADO por faléncia da monoterapia, a vildagliptina poderá conseguir uma reducao da HbA1c para valores <7%, sem aumento de peso, hipoglicemia ou edema periférico numa proporçao maior do que com outras associates duplas de ADO.

Responsabilidades éticas

Protecâo de pessoas e animais. Os autores declaram que os pro-cedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidos pelos responsáveis da Comissao de lnvestigac: ao Clínica e Ética e de acordo com os da Associac: ao Médica Mundial e da Declarac: ao de Helsinki.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicacao dos dados de pacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores decla-ram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondéncia deve estar na posse deste documento.

Financiamento

O estudo EDGE foi inteiramente financiado e monitorizado pela Novartis Pharma AG.

Conflito de interesses

O autorJoao Miguel Fernandes é funcionário da Novartis Farma SA. O autor Giovanni Bader é funcionário da Novartis Pharma AG.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a todos os investigadores que participaram no recrutamento de doentes e recolha de dados para o estudo EDGE em Portugal, que se listam de seguida: Abilio Soares Vales, Acácio Fernandes, Acácio Pinto, Adelino Correia, Adriano Jorge, Adriano Oliveira, Águeda Chantre, Alberta Gomes Cruz, Alberta Ramalhao, Alberto Luis Loureiro, Alberto Tavares da Costa, Alberto Palla Beirao, Alcides Carvalho Grade, Alex Kaluza Francis, Alexandra Marujo, Alexandra Rabacal, Alice Sampaio, Almiro Óscar Mateus, Álvaro Abreu Herdade, Álvaro Mendonca, Américo Fernandes, Ana Faustino, Ana Felicio, Ana Figueiredo, Ana Goncalves, Ana Evangelista, Saque, Ana Maria Fernandes, Ana Maria Santos, Ana Paula Costa, André Azevedo, António Miguelote Castro, António Bernardo, António Campos, António Castro Fonseca, Antó-nio Espirito Santo, António Fonseca, António Ferreira Reis, António Gomes, António Horta Marques, António Lopes, António Moura Leal, António Paixao Salvado, António Oliveira Pedro, António Leal, António Monteiro, António Moreira, António Magalhaes, António Torres, António Santos Silva, António Bastos, António Gomes da Silva, António Sameiro Correia, António Manuel Serrano, António Marques Heitor, António Paixao, António Prestes Ribeiro, António Vinhas, António Silva e Sousa, António Simoes Santos, António Xavier Sá, Armando Monteiro, Armando Neto Nogueira, Arminda Moutinho, Augusta Coelho, Augusta Rodrigues, Augusto Montal-vao, Aurora Silva, Avelino Amorim, Aventino Dias Hora, Benedita Cavaleiro, Carla Pimentel, Carlos Parente Afonso, Carlos Abreu Pereira, Carlos Marques, Carlos Oliveira, Carlos Costa Moura, Carlos Borges Godinho, Carlos Fonseca, Carlos Gaspar Duarte, Carlos Luis Mendes Goncalves, Carlos Macedo, Carlos Costa Goncalves, Carlos Morais, Carlos Azevedo, Carlos Pinto Maymone, Carlos Pires Rodrigues, Carlos Ceia, Carlos Santos Neves, Carlos Silva Guardado, Carlos Vasconcelos, Carlos Ventura, Cecilia Gaspar Pereira, Celso Almeida Silva, César Manuel Rodrigues, Clarisse Santana, Cláudia Bernardo, Cristina Maia Costa, Cristina Pinto, Cristino Agostinho, Custódio Silva e Castro, Daniel Dias, Dilermando Sobral, Domingos Carneiro Freitas, Duarte Aguiar, Edite Morais Duarte, Edith Proenca, Eduardo Banito, Eduardo Miranda, Eduardo Vicente, Lucas Pedro, Elaine Morais Lins, Elsa Nunes, Elvira Nunes Santos, Emilia Julia Reis, Esmeraldo Almeida, Estevao Pape, Fátima Mira Fonseca, Fausto Joao Viegas, Fernando Augusto Sousa, Fernando Cruz Gomes, Fernando Fraga, Fernando Alves, Fernando José Santos, Fernando Marques, Fernando Neves Correia, Fernando Pereira, Fernando Silva, Fernando Sobral, Fernando Zagalo, Fernando Zenha, Filipa Mafra, Francisca Banha, Francisco Correia Júnior, Francisco Ferrer, Francisco Matos Silva, Francisco Rodrigues, Gentil Martins Dias Ferreira, Germano Cardoso, Gilberto Coutinho, Guido Pires, Helena Goncalves, Helena Duarte, Henrique Machado, Henrique Santana, Henrique Gil da Costa, Henrique Carreira, Henrique Ribeiro, Hermenegildo Morgado, Hernani Simoes Pinho, Heroino Silva Cabral, Hilário Campos, Hugo Barbedo, Humberto Angelo, Ilda Lagoa, Isabel Rebelo, Isabel Aureliano, Isabel Betina, Isabel Brandao Canudo, Isabel Pedro, Isabel Pedrosa, Isabel Silva Palha, Joan Batcle Cortina, Joao António Cocharra de Almeida, Joao António Ferreira Silva, Joao Carvalho, Joao Cunha, Joao Gouveia,

Joao Grilate.Joao Lobato Nunes, Joao Luís Silva Gomes, Joao Manuel Robalo, Joao Martim Rego, Joao Belbut, Joao Novais, Joao Pignatelli Soares, Joao Ponte, Joao Roque Reis, Joao Severino Rodrigues, Joao Silva, Joao Vieira Buisel, Joao Vilela Gonçalves, Joaquim Antunes Santos, Joaquim Martins Carvalho, Joaquim Neves Oliveira, Jorge Augusto Nunes, Jorge Caldeira, Jorge Gouveia, Jorge Manuel Magalhaes, Jorge Santana, Jorge Marques Campos, Jorge Santos Silva, Jorge Silva, Jorge Toste, José Andrade Ferreira, José António Ferreira, José Alves, José Arnout Monroy, José Barriga, José Bernardes Correia, José Braz de Almeida Pires, José Carlos Singéis,José Cortez, José Dias Santos Costa, José Eduardo Silva Santos, José Faria, José Farinha Conceiçao, José Gabriel Martins, José Gabriel Silva, José Henriques Viegas, José Jacques Pena, José Jorge Brás, José Julio Matos, José Rodriguez, José Lima Martins, José Luís Figueiredo, José Luís Matos Cunha, José Maia, José Pires, José Manuel de Oliveira Santos, José Manuel Dionísio, José Manuel Lourenço, José Manuel Valbom, José Marques Gonçalves, José Matos Silva, José Morais Morgado, José Batista, José Ogando, José Pereira Fernandes, José Ramos, José Rego, José Ribas Fernandes, José Sampaio, José Silva, José Silva Ferreira, José Timóteo Rendeiro, José Tomé Ramos, Julieta Maria Octávio, Julio Oliveira, Leopoldo Miguel Cruz, Lígia Cardoso Silva, Luís Borges Alves, Luís Capela, Luís Correia, Luís Lamas, Luís Lourenço, Luís Madeira Pereira, Luís Martins, Luís Oliveira Soares, Luís Quinhones Levy, Luís Sequeira, Luís Sousa, Luísa Gonçalves, Luísa Pepe, Maria Conçeiçao Mendes, Manuel a Pinto, Manuel Costa, Manuel Batista, Manuel a Ramos, Manuel Castro Maçedo, Manuel Cruz Ferreira, Manuel Fer-nandes da Silva, Manuel Florindo Maia, Manuel Godinho, Manuel Gomes, Manuel Inàçio Monteiro, Manuel Monteiro Silva, Manuel Ribeiro de Freitas, Manuel Sá Nogueira, Manuel Viçente Silva, Manuela Muralha, Mara Beatriz Souza, Março Anez Anderson, Margarida Oliveira, Maria Adelaide Fernandes, Maria Alçina Bastos Maçhado, Maria Alexandra Duarte, Maria Amélia Sinfrónio, Maria Assunçao Real, Maria Augusta Borges, Maria Carballo, Maria Clara Masçarenhas, Maria Cristina Preto, Maria de Fátima Cardoso, Maria de Fátima Faria, Maria do Céu Martins, Maria Fernanda Duarte, Maria Gertrudes Magalhaes, Maria Goreti Ferreira Alves, Maria Graça Gonçalves, Maria Helena Martins, Maria Isabel Braisi-nha, Maria Joao Marinho, Maria José Branço, Maria José do Carmo, Maria Lurdes Moreira, Maria Luz Semedo, Maria Mada-lena Jerónimo, Maria Otília Colleo, Maria Teresa MçGuire, Mário Esteves, Mário Joaquim Pereira Pinto, Mário José Mendonça, Mário Nélson Cordoeiro, Mário Vianna Pereira, Miguel Santos Leite, Miguel Forjaz, Mireia Serrano Sarlé, Napoleon Sançhez, Nar-çiso José Monteiro, Nazaré Guimaraes, Nélson Melo, Nuno Campos, Nuno Rodrigues Santiago, Ôsçar Loureiro, Paula Freitas, Paula Maria Moura, Paulo Abrantes Fonseça, Paulo Abreu, Paulo Almeida, Paulo Miranda Simoes, Paulo Pessanha Andrade, Pedro Miguel Coelho, Pedro Rigaud Abreu, Raúl Aníbal Carvalho, Raúl Chagas, Raúl Torres, Riçardo Moura, Rosa Fátima Ribeiro, Rui Cernadas, Rui Albuquerque Soares, Rui Gonçalves, Rui Bartolo Vaz, Rui Correia Costa, Rui Malheiro Santos, Rui Manuel Alves, Rui Pereira Neves, Rute Andrade Pereira, Sara Vasçonçelos Zeferino, Serafim Rosas, Susana Cortez Almeida, Teotónio Silva Castro, Teresa Camurça, Vasço Manuel Carreira Silva, Viçtor Brandao, Virgílio Sçhneider, Virgínia Rodrigues, Vítor Pimpao.

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