Scholarly article on topic 'Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide'

Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide Academic research paper on "Health sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Licia Maria Henrique da Mota, Bóris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol, Ivânio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende-Fronza, et al.

Descrição do método de coleta de evidência A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE. A busca de evidência partiu de cenários clínicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms): Arthritis, Rheumatoid, Therapy (early OR late OR later OR time factors OR delay), Prognosis, Remission, Steroids, Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal, NSAIDs, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, COX-2, Celecoxib, Etoricoxib, Disease-modifying antirheumatic drug OR DMARD, Methotrexate, Gold sodium, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Tumor Necrosis Factor-alpha, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab, Rituximab, Tocilizumab, Abatacept. Graus de recomendação e força de evidência A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados). D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais Objetivo Esta diretriz tem o objetivo de fazer recomendações sobre o tratamento da artrite reumatoide no Brasil. Embora recentes diretrizes norte-americanas e europeias para o tratamento da artrite reumatoide tenham sido publicadas, é importante rever o assunto, considerando aspectos específicos da realidade brasileira. Desta forma, o propósito final em estabelecer diretrizes consensuais para o tratamento da artrite reumatoide no Brasil é definir e embasar os reumatologistas brasileiros, utilizando evidências obtidas em estudos científicos e a experiência de uma comissão de especialistas no assunto, a fim de homogeneizar a abordagem terapêutica da artrite reumatoide, dentro do contexto socioeconômico brasileiro, mantendo a autonomia do médico na indicação/escolha das alternativas terapêuticas disponíveis. Como há rápida evolução do conhecimento nesse campo da ciência, sugerimos a atualização dessas diretrizes a cada dois anos.

Academic research paper on topic "Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide"

ELSEVIER

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

Documentos de Diretrizes

Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide Guidelines for the drug treatment of rheumatoid arthritis

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Projeto Diretrizes da Associagao Médica Brasileira, Sao Paulo, SP, Brasil

Participantes

Licia Maria Henrique da Mota*, Boris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol, Ivânio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende-Fronza, Manoel Barros Bertolo, Max Vitor Carioca Freitas, Nilzio Antonio da Silva, Paulo Louzada-Junior, Rina Dalva Neubarth Giorgio, Rodrigo Aires Corrêa Lima, Wanderley Marques Bernardo, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro

Elaboraçào final

12 de abril de 2012

Descrigäo do método de coleta de evidencia

A revisäo bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE. A busca de evidência partiu de cenários clínicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms): Arthritis, Rheumatoid, Therapy (early OR late OR later OR time factors OR delay), Prognosis, Remission, Steroids, Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal, NSAIDs, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, COX-2, Cele-coxib, Etoricoxib, Disease-modifying antirheumatic drug OR DMARD, Methotrexate, Gold sodium, Leflunomide, Sulfasala-zine, Hydroxychloroquine, Tumor Necrosis Factor-alpha, Ada-limumab, Certolizumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab, Rituximab, Tocilizumab, Abatacept.

Graus de recomendagäo e força de evidência

A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais e observacionais de menor

consistência. C: Relatos de casos (estudos näo controlados). D: Opiniäo desprovida de avaliaçâo crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais

Objetivo

Esta diretriz tem o objetivo de fazer recomendares sobre o tratamento da artrite reumatoide no Brasil. Embora recentes diretrizes norte-americanas e europeias para o tratamento da artrite reumatoide tenham sido publicadas, é importante rever o assunto, considerando aspectos específicos da realidade brasileira. Desta forma, o propósito final em estabelecer dire-trizes consensuais para o tratamento da artrite reumatoide no Brasil é definir e embasar os reumatologistas brasileiros, utilizando evidencias obtidas em estudos científicos e a experiencia de uma comissao de especialistas no assunto, a fim de homogeneizar a abordagem terapeutica da artrite reumatoi-de, dentro do contexto socioeconómico brasileiro, mantendo a autonomia do médico na indicagao/escolha das alternativas terapeuticas disponíveis.

Como há rápida evolugao do conhecimento nesse campo da ciencia, sugerimos a atualizagao dessas diretrizes a cada dois anos.

Introdujo

A artrite reumatoide (AR) é uma doenga sistemica, inflama-tória, autoimune, caracterizada pelo comprometimento da membrana sinovial preferencialmente das articulagoes periféricas. Estima-se que a prevalencia da AR seja de 0,5%-1% da populagao, predominando no genero feminino e na faixa etária dos 30 aos 50 anos12(B).

O acometimento em geral simétrico das pequenas e grandes articulagoes é a característica principal da AR; o envolvi-mento das maos e pés é comum. O caráter crónico e destrutivo da doenga pode levar á importante limitagao funcional, com perda da capacidade laboral e da qualidade de vida, a menos que o diagnóstico seja feito em fase inicial da doenga e que o tratamento determine melhora clínica3(B). Além da deformi-

* Autor para correspondencia. E-mail: liciamhmota@gmail.com (L.M.H. Mota) 0482-5004/$ - see front matter. © 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

dade irreversível e da limitagao funcional, pacientes com AR e doenga avangada podem apresentar menor sobrevida, o que confirma a gravidade desta doenga4(B)5(D).

Os custos relacionados á AR sao elevados, o que decorre tanto de fatores diretos (gastos com diversos medicamentos, alguns deles de alto custo, como as drogas biológicas, despesas médicas e hospitalares) quanto indiretos (perda da pro-dutividade pessoal, absenteísmo e pagamento de aposenta-dorias por invalidez, naqueles com perda total da capacidade laborativa)6(B).

Nas últimas duas décadas, houve grande avango no co-nhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da AR, com o desenvolvimento de novas classes terapéuticas e implemen-tagao de diferentes estratégias de tratamento e acompanha-mento dos pacientes, como controle intensivo da doenga e intervengao na fase inicial dos sintomas7(D). O período inicial da doenga, em especial seus 12 primeiros meses, a chamada AR inicial5(D), é considerado uma janela de oportunidade terapéutica, ou seja, um momento em que a intervengao farmacológica rápida e efetiva pode mudar o curso da doenga em longo prazo. Esses fatores resultaram no melhor controle clínico da doenga, com a possibilidade de remissao sustentada da AR7,8(D).

Tratamento da AR

O tratamento da AR inclui educagao do paciente e de sua familia, terapia medicamentosa, fisioterapia, apoio psicossocial, terapia ocupacional e abordagens cirúrgicas. As terapias medicamentosas, que serao abordadas neste documento, incluem uso de anti-inflamatórios nao hormonais (AINH), corticosteroides, drogas modificadoras do curso da doenga (DMCD) sintéticas e biológicas e drogas imunossupressoras.

As DMCD devem ser indicadas para todo paciente a partir da definigao do diagnóstico de AR9(B). A utilizagao de DMCD em pacientes com artrite indiferenciada e biomarcadores predito-res de AR, como a positividade dos anticorpos antipeptídeos ci-trulinados cícliclos (anti-CCP) e/ou fator reumatoide (FR), pode ser considerada10(B).

A Tabela 111-44(A)45-64(B)6B-80(D) resume as principais DMCD utilizadas no Brasil, sua apresentagao, dose e consideragoes sobre monitoragao.

1. Tratar a doenga com o objetivo de se atingir remissao é um alvo factível?

Estabelecido o diagnóstico da AR, é importante a avaliagao inicial da doenga, incluindo aqui a monitoragao adequada da ati-vidade da doenga, avaliando-se nao apenas o acometimento articular, mas também as manifestagoes extra-articulares e a ocorréncia de comorbidades.

Alguns dos parámetros validados que se correlacionam com a atividade da AR sáo: escalas visuais da dor pelo paciente, da atividade de doenga pelo paciente e pelo médico, número de articulagoes dolorosas e edemaciadas, instrumentos de avaliagao da capacidade funcional (como o Health Assessment Questionnaire - HAQ), provas inflamatórias (velocidade de he-mossedimentagao, VHS, e/ou proteína C-reativa, PCR), fadiga,

duragao da rigidez matinal, radiografia de maos, punhos e pés e índices de qualidade de vida (como o SF-36 - Short form 36)81-83(A)84(B)8586(C).

Utilizando esses parámetros, foram criados e validados índices compostos da atividade de doenga (ICAD). Os principais índices sao baseado na contagem de 28 articulagoes (Disease Actiuity Score 28), o índice simplificado de atividade de doenga (SDAI -Simplified Disease Actiuity Index) e o índice clínico de atividade de doenga (CDAI - Clinical Disease Actiuity Index). Esses índices utilizam uma contagem articular mais simplificada, de 28 articulagoes (IFP, MCF, punhos, cotovelos, ombros e joelhos bilateralmente) e determinam um valor numérico para ativida-de da AR. As Tabelas 2, 3 e 4 detalham melhor como calcular e utilizar tais índices87-95(A)96(B).

Existe uma boa correlagao entre os ICAD (CDAI, SDAI e DAS-28), e qualquer um deles pode ser utilizado isoladamente. Pacientes que estao em remissao ou baixa atividade de doenga, por qualquer índice, também apresentam menor progressao radiográfica e melhor evolugao funcional. Portanto, deve-se sempre objetivar manter o paciente em remissao clínica, ou, se isso nao for possível, ao menos em estado de baixa atividade de doenga87(A).

Em pacientes adultos com AR ativa com tempo de duragao variando entre quatro meses a cinco anos, mas principalmente entre um a dois anos, o uso de metotrexato (MTX), principalmente em combinagao com outras DMCD (ouro, cloroquina ou sulfassalazina) leva á remissao clínica, medida pelos cri-térios do American College of Rheumatology (ACR), de 14,0%97(B), 33,3%98(A), 38,0%3(B) e 95%99(A); os melhores resultados sao verificados nos primeiros seis meses após o tratamento. Pelo cri-tério DAS-28, o índice de remissao em 24 meses é de 76%100(B).

Em associagoes de MTX com infliximabe, a remissao em pacientes com menos de 36 meses de AR medida entre 54 semanas e 24 meses atinge níveis de 70%, pelo critério ACR101(A) e de 21,3%, pelo critério SDAI102(A). De forma semelhan-te, associagoes de MTX com etanercepte alcangam índices de remissao, em períodos de 12 a 36 meses, de 37% (DAS-44

< 1,6)103(A), de 50% (DAS-28 < 2,6)43,45,104(A) e de 50% (DAS-28

< 3,2)105(A).

A remissao, medida por meio do parámetro DAS-28 < 2,6, em pacientes com AR ativa (12 meses) em uso de adalimuma-be e MTX, varia de 43%-45% em 4 a 9 anos28,106(A). A remissao medida pelo critério SDAI é de 15% em 24 meses107(B). A presen-ga inicial (nos primeiro 12 meses) de remissao nesses pacientes, mensurada por diferentes critérios, é: EULAR (DAS-28) de 47,7%, ACR 70 de 50,8% e DAS-28 de 32,3%108(B).

A resposta ao tratamento da AR recente (menos de 24 meses de doenga) com associagoes de DMCD (MTX, ouro, cloro-quina ou sulfassalazina) também tem sido medida por meio da remissao, em períodos que variam entre 2-11 anos, valendo-se de vários critérios ou parámetros, com valores também distintos: ACR (14%-48%)109-113(B), DAS < 2,4 (39%-43%)114,115(B) e DAS-28 < 2,6 (23%-51%)116,117(B).

Recomendagäo

A remissao em pacientes com AR, aferida por qualquer um dos parámetros objetivos de atividade da doenga (DAS, DAS-28, SDAI e CDAI), deve ser considerada como objetivo central do tratamento desses pacientes.

Tabela 1 - Drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) utilizadas no tratamento da artrite reumatoide no Brasil.

Apresentaçäo

Resposta clínica e monitoraçäo

Drogas modificadoras do curso da doença sintéticas

Metotrexato

Sulfassalazina

Leflunomida

Sulfato de

hidroxicloroquina Difosfato de cloroquina

Sais de ouro (aurotioglicose ou aurotiomalato de sódio)

Comprimidos: 2,5 mg 10-30 mg/semana

Sol^äo injetável: 50 mg/2 mL (VO, IM ou SC)

Comprimidos: 500 mg 1-3 g/dia (VO)

Comprimidos: 20 mg

20 mg/dia ou em dias alternados (VO)

Comprimidos: 400 mg Até 6 mg/kg/dia (VO)

Comprimidos ou cápsulas: Até 4 mg/kg/dia (VO) 150 mg ou 250 mg

Solucäo injetável: 50 mg/0,5 mL

50 mg/semana (IM profunda), iniciando-se habitualmente com 25 mg/semana. Espaçamento para doses quinzenais e mensais após controle do quadro. A dose cumulativa näo deve ultrapassar 3 g

Considerado atualmente o fármaco padrao no tratamanto da AR, reduz sinais e sintomas de atividade da doenga, melhora o estado funcional e reduz a progressao das lesSes radiográficas.

Monitoragao: hemograma, creatinina e enzimas hepáticas a cada 4-12 semanas.

Reduz sinais e sintomas de atividade da AR, melhora o estado funcional e reduz a progressao das lesoes radiográficas. Monitoragao: hemograma e enzimas hepáticas a cada 8-12 semanas. Pode ser usada associada ao MTX e a outras DMCD.

Reduz sinais e sintomas de atividade da AR, melhora o estado funcional e reduz a progressao das lesoes radiográficas. Monitoragao: hemograma, creatinina e enzimas hepáticas a cada 4-12 semanas. Pode ser usada associada ao MTX e a outras DMCD.

Os antimaláricos sao atualmente considerados drogas menos potentes, e devem ser usados em casos iniciais de AR ou artrite indiferenciada, com baixo potencial erosivo. Podem ser usados associados ao MTX ou a outros DMCD. Monitoragao: exame oftalmológico inicial e anual após cinco anos (ou anualmente desde o princípio, se houver fatores de risco para maculopatia ou retinopatia).

Eficazes no controle de sintomas e na redugao da progressao radiográfica. Sao pouco utilizados no Brasil devido a os efeitos adversos e á dificuldade de aquisigao da droga em nosso meio.

Monitoragao: mensal, com hemograma, enzimas hepáticas e exame sumário de urina.

Drogas modificadoras do curso da doença biológicas

Bloqueadores de fator de necrose tumoral

Eficazes no controle de sinais e sintomas da AR e na reduçao da progressao radiográfica. Devem ser preferencialmente prescritos após falha a dois esquemas com DMCD sintéticas (dos quais um deve incluir terapia de combinaçao com DMCD sintéticas, com MTX preferencialmente como a droga áncora da combinaçao), em associaçao ao MTX ou a outra DMCD sintética.

Monitoraçao: avaliaçao de tuberculose latente antes do inicio do tratamento (história clínica, radiografia de tórax, PPD e/ou IGRA), hemograma e enzimas hepáticas a cada 4-12 semanas. Monitoraçao cuidadosa da ocorrência de infecçao, em particular no primeiro ano de uso.

Adalimumabe Certolizumabe

Etanercepte Infliximabe

Seringas preenchidas: 40 mg Seringas preenchidas: 200 mg

Frascos: 25 mg e 50 mg de

soluçao para reconstituiçao Seringas preenchidas: 50 mg Frascos: 100 mg

40 mg (SC) a cada 15 dias 400 mg (SC) a cada duas semanas nas semanas 0, 2 e 4; após, 200 mg a cada duas semanas ou 400 mg a cada quatro semanas 50 mg/semana

3-5 mg/kg/dose (IV) nas semanas 0, 2 e 6, seguida pela mesma dose a cada 6-8 semanas

(continua)

Tabela 1 - Drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) utilizadas no tratamento da artrite reumatoide no Brasil (continuagao).

Droga Apresentaçao Dose Resposta clínica e monitoraçao

Drogas modificadoras do curso da doença biológicas

Golimumabe Caneta aplicadora preenchida: 50 mg 50 mg (SC) mensalmente

Modulador da coestimulaçao Abatacepte Frascos: 250 mg 500 mg (IV) nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg (IV) nos pacientes com 60-100 kg e 1.000 mg (IV) naqueles com mais de 100 kg, a cada quatro semanas Eficaz na redugao de sinais e sintomas da AR e na redugao da progressao radiográfica. Pode ser prescrito após falha de DMCD sintéticas ou após falha e/ou intolerancia a DMCD biológicas. Uso preferencial associado ao MTX ou a outras DMCD sintéticas. Monitoragao: hemograma e enzimas hepáticas a cada 4-8 semanas. Monitorar ocorrencia de infecgao.

Depletor de linfócitos B Rituximabe Frascos: 500 mg 500 mg a 1 g (IV) nos dias 0 e 14 (1-2 g/ciclo) Eficaz na redugao de sinais e sintomas da AR e na redugao da progressao radiográfica. Pode ser prescrito após falha e/ou intolerancia aos anti-TNF ou a outras DMCD biológicas. Nao deve ser prescrito após falha a DMCD sintéticas, exceto em situagSes excepcionais. A presenga de FR e/ou anti-CCP prediz melhor resposta terapeutica ao rituximabe. Deve ser prescrito preferencialmente associado ao MTX ou a outra DMCD sintética. Os ciclos podem ser repetidos em intervalos mínimos de seis meses, de acordo com a evolugao da doenga. Monitoragao: hemograma e enzimas hepáticas a cada 4-12 semanas. Avaliar a ocorrencia de infecgao.

Bloqueador do receptor de IL-6 Tocilizumabe Frascos: 80 mg ou 200 mg 8 mg/kg/dose (IV) a cada quatro semanas Eficaz na redugao de sinais e sintomas da AR e na redugao da progressao radiográfica. Pode ser prescrito após falha a DMCD sintéticas ou após falha e/ou intolerancia aos anti-TNF ou a outras DMCD biológicas. Uso preferencial associado ao MTX ou a outras DMCD sintéticas, embora possa ser utilizado em monoterapia. Monitoragao: hemograma, enzimas hepáticas e lipidograma a cada infusao.

Drogas imunossupressoras Consideradas menos eficazes no controle de sinais e sintomas da AR e na redugao da progressao radiográfica. Sao opgSes inferiores as demais DMCD. Sua principal indicagao é para o tratamento de manifestagSes extra-articulares e vasculite.

Azatioprina Comprimidos: 50 mg 1-3 mg/kg/dia (VO) Monitoragao: hemograma e enzimas hepáticas a cada 4-8 semanas.

Ciclofosfamida Comprimidos: 50 mg Frascos: 200 mg ou 1000 mg 2,5 mg/kg/dia (VO) ou pulsoterapia mensal com 750 mg a 1 g/m2 de superficie corporal (IV) a cada quatro semanas Reservado para pacientes com manifestagSes extra-articulares graves. Monitoragao: a cada quatro semanas com hemograma, enzimas hepáticas e exame de urina (pelo risco de cistite hemorrágica).

Ciclosporina Comprimidos: 50 mg e 100 mg 3-5,0 mg/kg/dia (VO) Pressao arterial e fungao renal a cada 2-4 semanas.

AR, artrite reumatoide; DMCD, droga modificadora do curso da doenga; IGRA, ensaios de liberagao do interferon gama; IM, intramuscular; IV, intravenoso; MTX, metotrexato; PPD, teste tuberculínico; RTX, rituximabe; SC, subcutánea; VO, via oral.

2. A instituido precoce de tratamento para a AR traz beneficios em rela^ao ao inicio de tratamento mais tardio, com rela^ao a prognóstico clínico e radiográfico?

Em pacientes que iniciaram o tratamento com DMCD nao biológicas, o índice de remissao em 12 meses, definido como escore CDAI < 2,8, foi de 21,3% naqueles com menos de 5 anos de doenga, comparado com 19,6% nos pacientes com duragao de doenga entre 6-10 anos, e 13,5% nos com mais de 11 anos

de doenga. Há, portanto, maior chance de resposta (remissao), de 1,7% (NNT = 60) e de 7,8% (NNT = 13) quando o tratamento com DMCD sintéticas nao biológicas é instituido com menos de 5 anos de doenga, quando comparado com pacientes com diagnóstico entre 6-10 anos, ou mais de 11 anos de doenga, respectivamente51(B).

Já em pacientes que receberam tratamento com DMCD biológica anti-TNF, o beneficio do inicio da terapia antes de 5 anos de doenga é de 4,6% (NNT = 22) e 9,5% (NNT = 10), quando comparado com 6-10 anos ou mais de 11 anos, respectivamente51(B). A porcentagem de pacientes que obtém remissao sustentada

Tabela 2 - Cálculo e valor total dos índices compostos da atividade de doença (ICAD).

Elementos SDAI CDAI DAS-28 (com 4 variáveis)

Contagem de articulaçôes edemaciadas (0-28) Soma simples (0-28) Soma simples Raiz quadrada da soma simples

Contagem de articulaçôes dolorosas Reagentes de fase aguda Avaliaçao global de saúde (paciente) Avaliaçao global de doença (paciente) Avaliaçao global de doença (avaliador) Índice total (Variaçao do índice) (0-28) Soma simples PCR (0,1-10 mg/dL) (0-10 cm) (0-10 cm) Soma simples (0,1-8б) (0-28) Soma simples (0-10 cm) (0-10 cm) Soma simples (0-7б) Raiz quadrada da soma simples VHS 2-100 mm ou PCR 0,1-10 mg/dL transformagäo logarítmica 0-100 mm Requer inserir número na calculadora (0,49-9,07)

SDAI, índice simplificado de atividade de doença; CDAI, índice clínico de atividade de doença; DAS-28, índice de atividade de doença (28 articulaçôes); PCR, proteína C-reativa; VHS, velocidade de hemossedimentaçäo. Assumindo uma variaçäo entre 2-100 mm/h para a VHS e entre 0,1-10 mg/dL para a PCR.

Tabela З - Pontos de corte dos índices compostos de acordo com a atividade da AR.

Índice Estado da atividade de doenga Pontos de corte

SDAI (Remissao Baixa Moderada Alta S 5 > 5 e S 20 > 20 e S 40 > 40

CDAI Remissao Baixa Moderada Alta S 2,8 S 10 > 10 e S 22 > 22

DAS-28 Remissao Baixa Moderada Alta S 2,б > 2,б e S 3,2 > 3,2 e S 5,1 > 5,1

SDAI, índice simplificado de atividade de doença; CDAI, índice clínico de atividade de doença; DAS-28, índice de atividade de doença (28 articulaçôes). Modificado a partir de Aletaha D, Smolen JS. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): A review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(39):S100-8.

se mantém maior nos pacientes com menos de cinco anos de doença, ao longo do tratamento.

Em pacientes com diagnóstico de AR e menos de cinco anos de início dos sintomas, o uso de DMCD sintéticas (MTX, leflu-nomida, sulfassalazina, cloroquina/idroxicloroquina, sais de ouro por via parenteral, ciclosporina) antes do primeiro ano de sintomas produz menor progressäo radiográfica da doen-ça (medido pelo dano articular por meio do escore Ratingen), quando comparado ao início do tratamento em pacientes com sintomas de du^äo entre um e cinco anos. Os pacientes com quatro anos de sintomas tém 0,31% maior chance de progres-säo das lesôes articulares ao ano quando comparado aos pacientes tratados com menos de um ano de sintoma118(B).

O início de tratamento com DMCD precoce (< 9 meses de início dos sintomas) produz red^äo relativa de 33% na pro-gressäo radiológica da doença no seguimento de trés anos119(B).

Tabela 4 - Resposta de acordo com a variaçao de pontos dos Índices Compostos de Atividade de Doença.

Índice Tipo de resposta

Resposta EULAR-DAS- 2887,88(A) Boa: queda > 1,2 pontos e o paciente atingindo DAS-28 com baixa atividade (< 3,2). Moderada: queda de 1,2 pontos do DAS-28; queda entre 0,6 e 1,2 pontos com declínio da atividade da doenga de alta para moderada atividade ou de moderada para baixa atividade. Boa: queda de 17 pontos. Moderada: queda de 7 pontos. Boa: queda de 14 pontos. Moderada: queda de 6 pontos.

Resposta SDAI90 (A) Resposta CDAI90 (A)

SDAI, índice simplificado de atividade de doença; CDAI, índice clínico de atividade de doença; DAS-28, índice de atividade de doença (28 articulaçôes). Modificado de: Aletaha D, Funovits J, Wards MM, Smolen JS, Kvie TK. Perception of improvement in patients with rheumatoid arthritis varies with disease activity levels at baseline. Arthritis Rheum 2009;б1:313-20.

Sabe-se também que a instituto de tratamento com 3 g/ dia de sulfassalazina ou > 15 mg/semana de MTX, nos primei-ros trés meses de início de sintomas, quando comparado com o início do mesmo tratamento após 12 meses, produz os seguin-tes resultados: aumento do número de pacientes com resposta (medido pelo DAS-28 < 3,2) em 32 meses de 40% (NNT=2); redu-çäo em quatro vezes na progressäo de dano articular (medido pelo escore radiológico de Larsen); e aumento de 35% (NNT= 3) do número de pacientes que alcançam ACR 50% e 70%120(B).

Entretanto, há evidéncia de que, em pacientes com início de sintomas a menos de 24 meses, a instituto de terapia com DMCD näo biológicas com menos de cinco meses de sintoma-tologia näo produziu diferença no índice de resposta medido pelo ACR (20 ou 50) pelo DAS-44 < 1,б, quando comparado com os pacientes que iniciaram o tratamento após cinco meses121(B).

Considerando-se quatro meses após o início dos sintomas como o ponto de corte para demora ou retardo no tratamento com 1,0 g de sulfassalazina (monoterapia), ou 500 mg de sulfas-salazina duas vezes ao dia, 7,5 mg de metotrexato por semana,

3GG mg de hidroxicloroquina e 5 mg de prednisolona ao dia (terapia combinada), verifica-se que, nos pacientes submetidos à monoterapia, o índice de remissäo da doença é 24% maior (NNT = 4) quando o tratamento é precoce (< 4 meses), apesar de ser se-melhante nos pacientes submetidos à terapia combinada110(B).

Em pacientes com AR em fase inicial tratados por 2 anos com DMCD (MTX, associado ou näo ao adalimumabe), pode-se demonstrar que o acréscimo de tempo para se obter a remis-säo (SDAI) no primeiro ano de tratamento está acompanhado de acréscimo na progressäo de dano articular, avaliado por ima-gem, no segundo ano107(B).

Recomendaçâo

A institu^äo de tratamento para pacientes com AR deve ser precoce (nos primeiros meses após o início dos sintomas), o que aumenta o índice de resposta clínica (NNT de 2-4) e reduz a progressäo radiológica de dano articular nos primeiros anos de tratamento.

3. O uso de corticoesteroides na fase inicial da doença melhora o prognóstico do paciente?

O efeito mais conhecido e esperado dos corticosteroides na AR é a melhora do processo inflamatorio e da dor. Contudo, atualmen-te, há evidencia para indicá-los como participantes da modifica-çâo do curso da doença, em associaçâo com as DMCD14(A)66(D).

A maior parte dos trabalhos sobre o uso de corticosteroide no tratamento da AR sugere a utilizaçâo da prednisona ou prednisolona em doses baixas (< 15 mg/dia). Näo há estudos comparativos que permitam indicar doses mais altas preferencialmente no inicio do tratamento14(A)66(D).

Como os corticosteroides têm vários eventos colaterais, seu tempo de uso deve ser abreviado ao mínimo possivel. Se seu uso for previsto por três meses ou mais, deve ser feita suplementa-çâo de cálcio e vitamina D. A utilizaçâo de drogas antirreabsor-tivas como os bisfosfonatos pode ser considerada em pacientes com fatores de risco para fraturas ou resultado de densitometria óssea50(B).

Aconselha-se a utilizaçâo de proteçâo gástrica com inibidor de bomba de próton em pacientes com uso concomitante de corticosteroide e anti-inflamatório näo esteroidal67(D).

O uso de corticosteroide intra-articular pode ser considerado a qualquer momento do tratamento, em pacientes que mante-nham doença ativa em poucas articulaçôes67(D). Em pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de sintomas) e acometimen-to de articulaçoes metacarpofalangeanas, a utilizaçâo de MTX associado à infiltraçâo intra-articular de metilprednisolona pode reduzir a perda óssea nas articulaçoes inflamadas122(B).

A prednisona (dose de 12,5 mg/dia por 2 semanas e 6,25 mg/ dia por 12 meses) associada ao MTX (15 mg/semana), em pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de doença), permite aumento no indice de remissäo (segundo o DAS) em 6 meses de 43,4% (NNT: 2)115(B).

Em pacientes com artrite em fases iniciais (menos de 16 semanas de sintomas), o uso de glicocorticoide intramuscular (uma injeçâo de 120 mg de metilprednisolona) näo traz beneficio com relaçâo à remissäo dos sintomas ou ao desenvolvimen-to de AR em 52 semanas123(B).

O uso de 1-4 mg de prednisona por dia, durante 24 semanas, em pacientes com AR, reduz o risco de perda de adesäo ao tratamento por falta de eficácia em 31% (NNT: 3)124(A).

Em pacientes com AR, o tratamento associado de MTX (15 mg por semana) e prednisolona (60 mg por dia, com redugäo progressiva) durante 24 meses reduz a progressäo radiológica, melhora a resposta funcional (HAQ), mas aumenta o número de pacientes com perda de adesäo ao tratamento em 7% (NNH: 14)125(A).

A combinagäo de MTX (15 mg/semana) e prednisona (60 mg/ dia) em pacientes com AR leva, em 12 meses, ao aumento no índice de remissäo (DAS < 2,4) em 18% (NNT: 6), aumento na res-posta clínica (ACR) e melhora na capacidade funcional (HAQ), e menor progressäo radiológica, em comparado ao tratamento sem a prednisona56(B)126(A). Entretanto, apesar de näo haver aumento nos eventos adversos, os pacientes referem maior intolerancia ä associagäo127(B).

O tratamento de pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de sintomas) utilizando DMCD associadas com prednisolo-na (7,5 mg/dia) durante 24 meses reduz a progressäo radiológica das lesoes articulares (Sharp escore) e aumenta a remissäo da doenga (DAS-28) em 22,7% (NNT: 4), com poucos eventos adversos128(A).

O uso de budesonida (9 mg/dia) ou prednisona (7,5 mg/dia) em pacientes com AR (menos de 12 meses de doenga) por 12 semanas determina melhora na atividade da doenga (número de articulagoes acometidas) e melhora funcional (HAQ)129(B).

Näo há aumento do benefício clínico com o uso de predniso-na 10 mg/dia, durante 24 meses, em pacientes com AR em fase inicial. Entretanto, há evidencias da redugäo de progressäo radiológica de lesoes articulares, e näo há aumento no índice de fraturas ósseas130,131(A).

A associagäo de prednisolona (dose inicial de 30 mg/dia e de manutengäo de 4,5 mg/dia) e DMCD em pacientes com AR recente resulta, em 12 meses, apenas redugäo na progressäo radiológica das lesoes (Larsen escore)132(B).

Recomendagäo

O uso de corticosteroide em pacientes com AR em fase inicial, sobretudo de prednisona diária, associada a drogas modificadoras do curso da doenga, principalmente o MTX, por 12 a 24 meses, traz benefício clínico e radiológico. Como os corticoste-roides tem vários eventos colaterais, seu tempo de uso deve ser abreviado ao mínimo possível, bem como sua dose deve ser a menor possível.

4. A prescriçâo de anti-inflamatórios altera o prognóstico da doença, com relaçâo à evoluçâo clínica e radiográfica?

Os AINH säo úteis para diminuir o processo inflamatório e a dor, principalmente no início da doença, pois as DMCD näo têm açäo imediata. Podem ser empregados também quando näo se obtém controle completo da atividade e em reagudiza-çoes da doença47(B)65(D).

Pacientes com menos de 12 meses de diagnóstico de AR submetidos ao tratamento com AINH inicialmente (12 meses) de forma isolada e, se necessário, DMCD, em comparaçäo

aos que receberam DMCD desde o início do tratamento (sais de ouro, cloroquina, MTX ou sulfassalazina) têm pior resposta clínica em cinco anos medida por VHS (em mm/hora), escore médio de dor (escala visual analógica, VAS-100 mm), escore articular (Índice articular de Thompson - edema e dor articular - 0 a 534), bem-estar geral (VAS-100 mm), duraçâo da rigidez matinal (máximo 720 minutos), força de preensäo (kPa) aferi-da por vigorímetro, e incapacidade funcional medida pelo HAQ (0-3)133(B). Dos pacientes que utilizaram o AINH inicial por 14 meses (na média), 86% desses descontinuam o tratamento por inefetividade, seguindo com o uso de DMCD por 42 meses (na média). Em pacientes que permanecem com o uso de AINH até o final de cinco anos, houve pior evoluçâo clínica e radiológica em compraçâo aos que descontinuaram o tratamento133(B).

Além disso, pacientes adultos com no mínimo seis meses de doença e antecedente de resposta clínica ao AINH, em tratamento por 12 semanas com etoricoxibe 90 mg/dia, ou naproxeno 500 mg duas vezes ao dia, apresentam índices de descontinuidade por ineficácia variando de 12%-20% e 10%-50%, respectivamente. No entanto, nos pacientes que per-manecem sob tratamento, há sinais de benefício mensurado pelos escores de avaliaçâo global pelo paciente (PGA, patient global assessment), Investigator of Global Assessment of Disease Activity e número de articulaçôes com edema134 135(A).

Pacientes com 12 meses de diagnóstico de AR foram sub-metidos a tratamento com sulfassalazina 1-2 g/dia comparado a diclofenaco 100 mg/dia. Dos pacientes, 11% e 20% dos pacientes, respectivamente, näo completaram os 12 meses de tratamento por ineficácia. O número de erosôes radiológicas foi significativamente maior nos pacientes tratados com diclofenaco. Além disso, nos escores de atividade da doença (VHS e DAS), edema articular, avaliaçâo global pelo paciente e HAQ, os pacientes tratados com sulfassalazina tiveram resultados 65%-82% superiores ao AINH136(B).

O uso de diclofenaco no tratamento da AR em atividade, apesar de descontinuidade de 15%, produz resposta significativa em 12 semanas, nos critérios ACR20, avaliaçâo global pelo paciente, VAS para dor, no escore funcional HAQ e edema articular. Os desfechos medidos pela PCR e VHS näo demonstram benefício significativo137(A).

Paciente com AR há mais de três meses em uso de doses diferentes de celecoxibe (100 mg ou 200 mg ou 400 mg) ou de naproxeno (500 mg duas vezes ao dia) apresentam melhora funcional em 12 semanas (HAQ) e de qualidade de vida (SF-36), como também melhora medida pelo ACR20, número de articulaçôes acometidas, VAS de dor, HAQ e PGA, sem dife-renças de resposta entre essas medicaçôes. Entretanto, o na-proxeno produz eventos adversos gastrointestinais em maio número de pacientes138,139(A).

Pacientes com AR de no mínimo seis meses de duraçâo, em uso de celecoxibe 200 mg ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduzem, sem diferença entre os tratamentos, o edema e a rigidez articular e os índices do escore de PGA. Entretanto, os eventos adversos gastrointestinais es-täo significativamente mais presentes nos pacientes tratados com diclofenaco140(A).

Há indícios de que o uso de AINH associado a DMCD seja fator de prognóstico favorável à remissäo dos pacientes com AR141(B). A escolha dos AINH deve ser individualizada, pois näo há superioridade conhecida de qualquer fármaco dessa

classe. Maior controle, substituto, suspensäo, menor tempo de utilizaçäo e menores doses devem ser os cuidados, se hou-ver condiçôes clínicas que possam ser agravadas pelos AINH, como por exemplo, hipersensibilidade prévia a AINH, hiper-tensäo arterial sistémica, insuficiéncia cardíaca, insuficiéncia renal, doença gastrointestinal, insuficiéncia arterial, hepato-patia e distúrbios de coagu^äo48(B).

Para os pacientes com história prévia de doença gastrointestinal, os inibidores seletivos de ciclo-oxigenase 2 (COXIB) apresentam menor risco em re^äo aos demais AINH49(B). Para aqueles com maior risco de doença cardiovascular, o uso de anti-inflamatórios em geral deve ser cauteloso13(A).

Recomendaçao

O uso de AINH como início de tratamento isolado nos pacientes com AR em atividade confere resposta clínica inferior nos primeiros 24 meses quando comparado com o tratamento associado com DMCD, além de cursar com alto índice de in-terrupçäo do tratamento por ineficácia. O índice de eventos adversos gastrointestinais, associado à descontinuidade do tratamento, ao curto tempo de avaliaçäo de resposta ao tratamento, bem como ao pior prognóstico clínico radiológico, faz do tratamento da AR com AINH de forma isolada uma conduta näo recomendada. Aparentemente, há sinais de que o uso de AINH associado a DMCD na fase inicial seja fator de prognóstico favorável à remissäo nos pacientes com AR.

5. O metotrexato deve ser a primeira alternativa de tratamento?

O MTX é um agente imunomodulador, cuja açäo consiste na inib^äo da síntese do DNA, RNA, timidinato e proteínas. Os efeitos anti-inflamatórios do MTX na AR parecem estar relacionados, pelo menos em parte, com a modu^äo do metabolismo da adenosina e efeitos possíveis nas vias do fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor). Os efeitos imunos-supressores e tóxicos do MTX säo devido à inib^äo da enzima envolvida no metabolismo do ácido fólico, a diidrofolato redutase, o que evita a red^äo de diidrofolato a tetraidrofo-lato ativo. O tempo até a concend^äo máxima é de 1-5 horas por via oral (VO) e de 30-60 minutos por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Elimina-sem por via renal entre 40%-90% de forma inalterada68(D). O MTX é atualmente considerado o fármaco-padrao no tratamento da AR69(D). Sua capacidade de reduzir sinais e sintomas de atividade da AR e melhorar o estado funcional do paciente foi demonstrada15(A). Também reduz a progressäo das lesôes radiográficas.

Recomenda-se que a dose inicial seja de 10-15 mg/semana, VO ou parenteral (IM ou SC). Caso näo se observe melhora ou controle da doença com a dose inicial, deve-se aumentar a dose progressivamente a cada 2-4 semanas até alcançar a dose de 20-30 mg/semana, preferencialmente nas primeiras 12 semanas. A apresentaçäo parenteral pode ser indicada em pacientes com intolerância gastrointestinal ou resposta inade-quada à forma oral70(D).

Os eventos adversos mais frequentemente observados säo anemia, neutropenia, náuseas e vómitos, mucosite e elevaçäo de enzimas hepáticas. Manifestaçôes menos frequentes in-

cluem pneumonia intersticial. Está contraindicado em pacientes que apresentam insuficiencia renal, hepatopatias, etilismo, supressáo da medula óssea e em mulheres em idade fértil que náo estejam fazendo anticoncepgáo. A gestagáo e a amamen-tagáo estáo formalmente contraindicadas em pacientes que fazem uso de MTX. Pode ser usado com cautela em pacientes com pneumopatias leves e evitado em individuos com com-prometimento pulmonar moderado ou grave70(D).

Sugere-se que a administrado do MTX deva ser associada ao uso de ácido fólico na dose de 5-10 mg/semana, 24-48 horas após o MTX, a fim de minimizar eventos adversos70(D).

Recomendagao

A eficácia do MTX está bem definida no tratamento da AR ativa e recente. O MTX é atualmente considerado o fármaco-padráo no tratamento da AR. Sua capacidade de reduzir sinais e sintomas de atividade da AR e melhorar o estado funcional do paciente foi demonstrada. Também reduz a progressáo das lesoes radiográficas.

6. Outras DMCD, como leflunomida, sulfassalazina e sais de ouro, sâo quivalentes ao MTX, em termos de eficácia e segurança, para o tratamento da doença?

Leflunomida

A leflunomida é um agente imunomodulador que inibe a enzima diidroorotato desidrogenase, envolvida na síntese da piri-midina, apresentando atividade antiproliferativa. A abso^äo é pelo trato gastrointestinal e a biotransformaçäo ocorre prova-velmente no fígado e parede gastrointestinal, sendo a lefluno-mida transformada principalmente em M1, o metabólito ativo responsável por todas as açoes da medicaçäo. O tempo para concenü^äo máxima (pico) da M1 é de 6-12 horas, e a elimi-naçäo é renal e intestinal71(D).

A leflunomida melhora a atividade de doença, a qualidade de vida e reduz a progressäo radiográfica18(A)53(B).

É prescrita na dose de 2G mg/dia (VO)18(A)53(B)71(D), mas dose de 2G mg em dias alternados pode ser utilizada.

Os eventos adversos incluem náuseas, vómitos, dor abdominal e diarreia, alteraçoes das enzimas hepáticas, exantema cutáneo e hipertensäo arterial sistêmica71(D). Está contraindicada em mulheres em idade fértil que näo estejam utilizando métodos anticoncepcionais, como também em pacientes com insuficiência renal e hepatopatias. A gestaçäo e a amamenta-çäo estäo formalmente contraindicadas em pacientes que fa-zem uso de leflunomida, sendo recomendada sua suspensäo até dois anos antes de uma possível gravidez. Em casos de in-tercorrências, em especial na gravidez, a leflunomida pode ser eliminada com a utilizaçäo de colestiramina na dosagem de 8 g/3 vezes ao dia, por 11 dias71(D).

A comparaçäo entre MTX (25 mg/dia) e leflunomida (2G mg/ dia), associados à prednisona, durante 24 semanas em pacientes com AR há mais de 2,4 anos, näo demonstrou diferença na resposta clínica medida pelo DAS-28142(B).

Em revisäo sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) que estudaram o uso de leflunomida em pacientes com

AR ativa, concluiu-se que näo há diferença em re^äo aos resultados clínicos, quando comparada ao uso de MTX143(A).

Em pacientes com AR em atividade, o uso da leflunomida (2G mg/dia) em comparaçäo com o MTX (15 mg/semana), por quatro meses, näo demonstrou diferença na resposta clínica (ACR e VAS) ou funcional (HAQ), mas apresentou melhores resultados segundo os critérios de imagem por RM144(A). Deve-mos observar, no entanto, que essa comparaçäo foi feita com doses de MTX submáximas.

Näo houve diferença entre leflunomida (2G mg/dia) e MTX (15 mg/semana) com re^äo à resposta clínica (ACR) em 24 meses, no tratamento de pacientes com AR, mas a resposta funcional (HAQ) foi superior com o uso da leflunomida145(A).

Em 24 meses de tratamento da AR com leflunomida (2G mg/ dia) ou MTX (15 mg/semana), os resultados foram semelhantes comparando-se as duas formas de tratamento quanto ao ACR, edema articular, avaliaçoes globais e com re^äo à resposta radiológica146(A). A resposta funcional (HAQ) também foi seme-lhante nas duas formas de tratamento146(A).

O uso de leflunomida (2G mg/dia) em pacientes com AR ativa produziu efeitos semelhantes quanto à progressäo radiológica da doença, quando comparado ao MTX (15 mg/semana)147(B).

A resposta clínica (ACR) e radiológica de pacientes com AR de duraçäo maior que seis meses foi semelhante quando os mesmos foram tratados por 52 semanas com leflunomida (2G mg/dia) ou MTX (7,5 mg/semana)148(A). Entretanto, os resultados funcionais foram melhores em alguns componentes do HAQ e SF-36 nos pacientes que fizeram uso de leflunomida149(A). Res-saltamos, entretanto, mais uma vez, que a dose de MTX utilizada nesse estudo foi inferior às doses habitualmente utilizadas no tratamento da AR.

A toleráncia ao tratamento de pacientes com AR ativa com MTX (15 mg/semana) foi superior à terapêutica com leflunomida (2G mg/ dia), mas a eficácia clínica e radiológica em 12 meses foi semelhante150,151(A)152(B).

Sulfassalazina

A sulfassalazina pertence ao grupo dos salicilatos e sulfamidas. É desdobrada pelas bactérias intestinais na sulfapiridina e ácido 5-aminosalicílico. A sulfapiridina tem vários efeitos imuno-modulatórios, como inib^äo da prod^äo de prostaglandinas, de diversas funçoes neutrofílicas e linfocitárias e da quimiota-xia. É também um inibidor de enzimas dependentes do folato. O pico de concenü^äo sérica é de aproximadamente 1,5-6 horas, a meia-vida de eliminaçäo de 5-1G horas, o metabolismo é feito no trato gastrointestinal (via flora intestinal) e a excreçäo é renal (75%-91%)16(A).

É considerada mais efetiva que o placebo na red^äo da atividade da doença, no controle da dor e na avaliaçäo clínica global. Confirmou-se sua eficácia clínica e interferência sobre a progressäo radiográfica16(A).

É usualmente prescrita na dose de 1-3g/dia (VO)16,17(A).

Os eventos colaterais incluem intoleráncia gastrintestinal (anorexia, náuseas, vómitos), exantema cutáneo, elevaçäo de enzimas hepáticas, úlceras orais e mielossupressäo (leucopenia com neutropenia). Raramente observam-se pneumonia de hi-persensibilidade, manifestaçoes neurológicas ou alteraçoes da fertilidade masculina. A maioria dos efeitos é de caráter benigno e reversível com a retirada da droga17(A).

Está contraindicada em pacientes com historia de hipersen-sibilidade a sulfas, salicilatos ou a qualquer componente da fórmula da sulfassalazina e individuos com porfiria1617(A).

Nao houve diferenga na resposta clínica (DAS < 2,4) de pacientes com AR frente á monoterapia com MTX (15 mg/semana) ou sulfassalazina (40 mg/kg/dia), apesar de que a combinagao entre as duas formas de tratamento produziu melhores resultados em 18 meses14(A).

Em pacientes com menos de 12 meses de AR, o tratamento com sulfassalazina (2 g/dia), quando comparado com MTX (15 mg/semana), produziu em 52 semanas resultados semelhantes (DAS, EULAR e ACR), entretanto sua combinagao pareceu aumentar o beneficio medido pelo DAS66(D).

Sais de ouro

Os sais de ouro, especificamente sob as formas injetáveis (auro-tioglicose e aurotiomalato) sao capazes tanto de reduzir os sintomas constitucionais e articulares quanto de retardar a evolu-gao radiográfica da AR22(A). Podem ser usados em monoterapia ou em combinagao com outros agentes23(A).

A dose habitual é de 50 mg/semana, iniciando-se habitual-mente com 25 mg/semana, sendo possivel o aumento dos intervalos de aplicagoes para doses quinzenais e mensais após controle do quadro. A dose cumulativa nao deve ultrapassar 3 g22,23(A).

Seu perfil de toxicidade inclui mielotoxicidade (marcadamente trombocitopenia), úlceras orais, reagoes cutáneas (der-matite esfoliativa), nefropatia (podendo haver proteinúria ne-frótica) e doenga intersticial pulmonar22,23(A).

Embora tenham sido citados em recentes recomendagoes internacionais66(D), atualmente os sais de ouro sáo muito pouco utilizados no Brasil, dados os seus eventos adversos e a dificul-dade de aquisigao da droga em nosso meio.

A comparagao entre MTX (15 mg/semana) e sais de ouro (50 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR (duragao > 4 meses) demonstra melhores resultados clinicos (edema e rigidez articular) no primeiro ano nos pacientes tratados com sais de ouro, mas semelhanga no terceiro ano de seguimento. Há maior toxicidade no primeiro e no terceiro ano (aumento do risco de 38% - NNH: 3)98153(A) e semelhanga nos resultados quanto á progressao radiológica em um154(A) e tres anos22(A).

O uso de sais de ouro (50 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR apresenta eficácia (clinica e funcional) seme-lhante ao tratamento com MTX (20 mg/semana), mas com aumento de toxicidade de 24% (NNH: 4)154(A).

Recomendagao

Leflunomida, sulfassalazina e sais de ouro parecem apresentar eficácia semelhante á do MTX no tratamento de AR ativa, ha-vendo maior risco de intoleráncia, toxicidade e descontinuida-de com essas drogas, em relagao ao MTX.

7. Os antimaláricos sao drogas eñcazes no tratamento da AR?

Os antimaláricos vem sendo usados no tratamento da AR há mais de 50 anos; eles sao seguros e eficazes, sobretudo para

formas iniciais e leves. O mecanismo de agao ainda é pouco conhecido, mas parece envolver múltiplos fatores: atividade anti-inflamatória (estabilizagao das membranas lisossomais, inibigao de enzimas lisossómicas e da quimiotaxia e fagocito-se de polimorfonucleares), interferencia na produgao de pros-taglandinas, entre outros1920(A).

As duas formas disponíveis sao o difosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina, sendo a última preferível devido a seu melhor perfil de seguranga, sobretudo oftalmológico. A dose máxima diária do difosfato de cloroquina é de 4 mg/kg/dia e do sulfato de hidroxicloroquina de 6 mg/kg/ dia VO, considerando-se o peso ideal do paciente. O início de agao é lento, levando de 3 a 4 meses para atingir o pico de eficácia em cerca de 50% dos pacientes.

Os eventos colaterais sao diversos e incluem, entre ou-tros, intolerancia gastrintestinal (náuseas, vómitos, dor abdominal), hiperpigmentagao da pele, cefaleia, tontura, mio-patia, e retinopatia. Este último é infrequente, mas indica-se monitoragao oftalmológica regular (avaliagao inicial e anual após cinco anos, ou anual desde o princípio, se houver fato-res de risco: pacientes com disfungao renal ou hepática, com maculopatia, idosos ou dose cumulativa superior a 1.000 g para o sulfato de hidroxicloroquina ou 460 g para difosfato de cloroquina)72(D).

Em comparagao com placebo, a hidroxicloroquina é eficaz, reduzindo os parámetros clínicos e laboratoriais (VHS) analisados, embora isoladamente nao tenha alterado a progressao radiográfica19-21(A). Resultados similares foram observados com cloroquina, que apresenta menor custo. Sao contraindicadas em pacientes que apresentem alteragoes retinianas e de campo visual21(A)72(D).

Embora seu uso seja tradicional no Brasil, muitas vezes em associagao a outras DMCD, atualmente os antimaláricos sao considerados drogas menos potentes, devendo ser usados em casos iniciais de AR ou artrite indiferenciada,

com baixo potencial erosivo.

Existem vários estudos com esquemas terapeuticos dos quais a hidroxicloroquina participa, entretanto nao permi-tem uma análise específica e individualizada dos efeitos da hidroxicloroquina no tratamento da AR em fase inicial.

Em pacientes com AR sem resposta ao uso de AINH, o tratamento com hidroxicloroquina (200-400 mg/dia) por 12 semanas, levou á redugao do edema, rigidez e dor articular (20%, 23% e 26%, respectivamente), e aumentou a resposta clínica (ACR20) em 20% (NNT: 5). Nao houve aumento dos eventos adversos155(A).

O tratamento com hidroxicloroquina (7 mg/ kg/dia) de pacientes com AR (tempo de doenga menor que 24 meses) por 36 semanas reduziu o acometimento articular e a dor, como também melhorou a resposta funcional20(A). O seguimento desses pacientes por 36 meses demonstrou melhor evolugao quando comparado a pacientes tratados tardiamente (após 9 meses)156(B).

Nao houve diferenga na resposta terapeutica e número de eventos adversos entre tres doses diferentes de hidroxicloroquina (400 mg/dia, 800 mg/dia ou 1,2 g/dia) durante 24 semanas no tratamento da AR em fase inicial157(B).

Pacientes (AR com mais de seis meses de doenga) tratados previamente com a associagao de MTX (15 mg/semana) e hidroxicloroquina (400 mg/dia) por 24 semanas, se bene-

ficiaram de esquema de manute^äo por mais 12 semanas contendo hidroxicloroquina158(B).

Em pacientes com AR em fase inicial o tratamento com hidroxicloroquina (4GG mg/dia durante 24 semanas) reduziu o acometimento articular em 10% (NNT: 1G), diminuiu a dor em 19% (NNT: 5), melhorou a avaliaçäo global do paciente em 16% (NNT: 6) e do médico em 12% (NNT: 8). Houve aumento de eventos adversos em 13% (NNH: 8)19(A).

A associaçäo entre MTX (15 mg/semana) e hidroxicloroqui-na (2GG mg/dia) no tratamento por seis meses de pacientes com AR em fase inicial aumentou a resposta clínica e reduziu a dor e o acometimento articular, em comparaçäo ao trata-mento com a monoterapia de hidroxicloroquina159(B).

Associar hidroxicloroquina (4GG mg/dia) no tratamento de pacientes com resposta parcial aos sais de ouro (seis meses) näo trouxe beneficio com re^äo à dor e ao acometimento articular16G(B).

Recomendaçao

O tratamento da AR em fases iniciais da doença com hidroxi-cloroquina nas doses de 2GG-4GG mg/dia apresenta benefícios relacionados a dor, acometimento articular e de resposta clínica, demonstrado por meio de evidências fracas, seja pelas medidas impróprias utilizadas para demonstrar o benefício, pelo reduzido tamanho do beneficio ou pela fraqueza da evi-dência de sustentaçäo. Embora seu uso seja tradicional no Brasil, muitas vezes em associaçäo a outras DMCD, atualmen-te os antimaláricos säo considerados drogas menos potentes, devendo ser usados em casos iniciais de AR ou artrite indife-renciada, com baixo potencial erosivo.

DMCD biológicas

Um dos mais relevantes avanços em termos de terapia na AR foi o desenvolvimento das DMCD biológicas. Embora essas medicaçoes sejam eficazes no controle da AR, ainda säo ne-cessários estudos de segurança a longo prazo. Encontram-se aprovadas pela Agência Nacional de Vigiláncia Sanitária (ANVISA) para uso no Brasil as seguintes DMCD biológicas:

• Bloqueadores do TNF: adalimumabe, certolizumabe, etaner-

cepte, infliximabe e golimumabe

• Depletor de linfócito B: rituximabe;

• Bloqueador da co-estimu^äo: abatacepte;

• Bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6): tocilizumabe

Estäo indicadas para os pacientes que persistam com ati-vidade da doença, apesar do tratamento com pelo menos dois esquemas de DMCD sintéticas (pelo menos um deles sendo combinaçäo de DMCD). O uso de agentes biológicos deve ser feito associado a um DMCD, preferencialmente MTX. Excep-cionalmente, como discutido abaixo, uma DMCD biológica pode ser prescrita mais precocemente no curso do tratamen-to da AR, sobretudo em casos de doença com sinais de pior prognóstico (elevado número de articulaçoes acometidas, erosoes radiográficas na fase inicial da doença, fator reuma-toide e/ou anti-CCP presentes em altos títulos).

Características sociais/educacionais/demográficas das diferentes macro-regioes brasileiras, como a dificuldade de

aplicaçäo de medicaçäo SC por determinados pacientes e seus familiares, bem como a inexistência de centros de in-fusäo para aplicaçäo de medicaçäo intravenosa em certos locais, podem determinar a escolha de uma ou outra DMCD biológica. Os centros de dispensaçäo/infusäo públicos ou privados das drogas devem informar os pacientes e familiares sobre o adequado acondicionamento de cada medica-çäo, ou enviá-las diretamente para o local de infusäo, para evitar perda de eficácia do tratamento. Recomenda-se que o uso desses fármacos seja indicado e monitorado por um reumatologista78(D).

A associaçäo de DMCD biológicas näo deve ser utilizada pelo potencial risco de infecçoes graves

В. A instituiçâo de terapia biológica com drogas anti-TNF, como o adalimumabe, o certolizumabe, o etanercepte, o infliximabe e o golimumabe, é eficaz e segura em pacientes com AR?

Atualmente, as DMCD biológicas mais utilizadas säo os blo-queadores do TNF. O TNF é uma potente citocina inflamatória expressa em grandes quantidades no soro e no líquido sino-vial de individuos com AR. Ela promove a liberaçäo de outras citocinas inflamatórias, particularmente as interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 e estimula a prod^äo de proteases. A inib^äo do TNF demonstrou ser uma forma efetiva e rápida de controlar a atividade da doença79(D).

Em termos de eficácia, näo existem dados que permitam afirmar a superioridade de qualquer um dos cinco agentes anti-TNF aprovados no Brasil para tratamento da AR55,56(B).

Os anti-TNF devem ser utilizados em associaçäo ao MTX ou outras DMCD, pois o uso combinado mostrou ser seguro e propiciou rápido beneficio no controle da atividade da doença, comparado ao uso do anti-TNF como monoterapia. Em pacientes que apresentem contraindicaçoes ao uso de DMCD sintéticas, os anti-TNF podem eventualmente ser prescritos

em monoterapia77(D)26-31,43,44(A)45,57,58(B).

Adalimumabe

O adalimumabe é um anticorpo monoclonal humano contra o TNF, prescrito para aplicaçäo SC na dose de 4G mg uma vez a cada 2 semanas28,33-37,45(A).O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e adalimumabe (4G mg ou 2G mg em semanas alternadas) demonstrou aumento na resposta clínica (ACR5G) de 32% (NNT: 3) e de 28,2% (NNT:

4), respectivamente, quando comparado com a monoterapia com MTX. Ocorreu também red^äo na progressäo radiológica e melhora funcional (HAQ), sem aumento nos eventos

adversos161(A)162(B).

O tratamento de pacientes com AR por meio da combina-çäo de adalimumabe 4G mg em semanas alternadas com MTX (2G mg por semana) aumentou a resposta clínica (ACR5G) em 21% (NNT: 5) e 16% (NNT: 6) quando comparado com a mo-noterapia com adalimumabe e MTX, respectivamente. Houve também red^äo na progressäo radiológica e aumento na re-missäo clínica (DAS-28 s 2,6) de 2G% (NNT: 5) e de 22% (NNT:

5), quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, respectivamente57(B).

A resposta clínica (ACR50) obtida com adalimumabe 40 mg em semanas alternadas, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com AR em concomitância com o uso de DMCD sintéticas, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17,б% (NNT: б) e näo aumentou o risco de eventos adversos e eventos adversos sérios34(A).

A associaçäo de adalimumabe nas doses de 20 mg ou 40 mg ou 80 mg associado ao MTX (15 mg/semana) durante 24 semanas quando comparado com a monoterapia com MTX, produ-ziu aumento na resposta clínica (ACR50) em 23,8% (NNT: 4), 47,1% (NNT: 2) e 30,4% (NNT: 3), respectivamente, sem diferença na ocorréncia de eventos adversos163(A).

Certolizumabe

O certolizumabe pegol é um fragmento Fab de um anticorpo anti-TNF humanizado, com alta afinidade ao TNF, conjugado com duas moléculas de polietilenoglicol. É prescrito para apli-caçäo SC na dose de 400 mg a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após isso, na dose de 200 mg a cada 2 semanas ou 400

mg a cada 4 semanas30,31,37(A).

O tratamento com certolizumabe 200 mg ou 400 mg a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado ao MTX (15 mg/semana), aumentou a resposta clínica (ACR50) em 29,5% (NNT: 3), reduziu a progressäo radiológica das lesôes e aumentou a res-posta funcional (HAQ), quando comparado com a monoterapia de MTX. Houve aumento de eventos adversos sérios em 35% (NNH: 3) com ambos os regimes de certolizumabe. Näo houve diferença de resposta ou eventos adversos entre as doses164(A). Houve ainda evidéncias de impacto positivo na qualidade de vida desses pacientes30(A). Pelo critério RAPID3 houve aumento na remissäo de 32% (NNT: 3) nos pacientes tratados com certolizumabe165(B), e a resposta clínica foi também superior pelo ACR escore híbrido166(B).

Etanercepte

O etanercepte é uma proteína de fusäo composta pelo receptor solúvel do TNF mais a regiäo Fc da IgG, prescrita na dose de 50 mg em dose única semanal por via SC36(A)434559(B).

Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR pode--se concluir que o tratamento com etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando comparado à mo-noterapia com MTX, aumentou a remissäo da doença em 22,5% (NNT: 5) e reduziu a progressäo radiológica das lesôes105(A). Esse efeito foi mantido após 24 meses de seguimento45(B).

O uso de etanercepte (50 mg/semana) em pacientes com AR em atividade, durante 24 semanas, associado ou näo à sulfassalazina (2-3 g/dia), foi superior quanto à resposta clínica (ACR50) em 32% a 38% (NNT: 3), entretanto houve aumento no número de infecçôes em 19,6% (NNH: 5), bem como de reaçôes infusionais167(A). Em 24 meses de seguimento, houve menor descontinuidade no tratamento por auséncia de eficácia nos pacientes submetidos ao tratamento com etanercepte (NNT: 2), e o benefício permaneceu sustentado. Houve, no entanto, aumento na ocorréncia de eventos adversos infecciosos e eventos adversos da aplicaçäo local168(B).

A análise da resposta clínica de pacientes com AR, pelo ACR--N, em 24 semanas de tratamento com etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana) foi maior em 6,1%

(NNT: 17)169(A). Após 52 semanas, a remissäo da doença perma-neceu evidente nos pacientes que recebem etanercepte, combinado ou näo com MTX, sendo de 18,2% (NNT:6) e de 12,4% (NNT: 8), respectivamente170(B). Também em 52 semanas houve redu-çäo na progressäo radiológica da lesäo nesses pacientes171(B).

Pacientes de AR tratados com etanercepte (50 mg/semana) apresentaram resposta clínica (ACR50) em trés anos de 51%, mantida em cinco anos. Houve red^äo na atividade da doença (DAS < 2,4) em 44% dos pacientes. Entretanto, 44% dos pacientes apresentam episódios de infe^äo, podendo haver a ocor-réncia de neoplasias e morte relacionada ao tratamento172,173(C).

Em 12 meses de tratamento de pacientes com AR, o uso de etanercepte 50 mg/semana produziu maior benefício do que a dose de 20mg/semana. Quando comparado com MTX (15 mg/ semana), a resposta clínica (ACR50) foi semelhante, apesar de haver maior progressäo radiológica das lesôes e de eventos adversos nos pacientes tratados com MTX174(A). Esses resultados foram mantidos em 24 meses de seguimento; a resposta funcional (HAQ) foi melhor em 18% (NNT: 6) nos pacientes que fi-zeram uso de etanercepte59(B).

Em pacientes com resposta inadequada à associaçäo de MTX (15 mg/semana) e etanercepte (50 mg/semana), o aumento da dose de etanercepte para 100 mg/semana näo melhorou a resposta clínica desses pacientes175(A).

Infliximabe

O infliximabe é um anticorpo monoclonal anti-TNF quimérico--humano/murino, prescrito na dose inicial de 3 mg/kg administrados via IV, seguida da mesma dose (3 mg/kg) nas segunda e sexta semanas e, a seguir, a cada oito semanas76(D). Em pacientes com resposta insuficiente, a dose pode ser elevada para 5 mg/kg por infusäo, ou o intervalo entre as doses reduzido. Doses maiores trazem pouco benefício terapéutico e maior risco de complicaçôes infecciosas, pelo que devem ser evitadas no tratamento da AR27,58(B)36,38,44(A).

Em pacientes com AR näo responsivos ao MTX (15 mg/semana), associar infliximabe (3 mg/kg inicialmente nas semanas 0, 2 e б e depois a cada 8 semanas), quando comparado à associaçäo com sulfassalazina e hidroxicloroquina, aumentou a resposta clínica, pelo critério EULAR, em 14% (NNT: 7), e pelo critério ACR50 em 10% (NNT: 10)58(B).

O tratamento de pacientes com AR utilizando infliximabe (3 mg/kg ou 10 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6, e depois a cada 8 semanas) combinado com MTX (15 mg/semana), durante 22 semanas aumentou a resposta clínica em 22,4% (NNT: 5) e 25,7% (NNT: 4), e a remissäo da doença (DAS-28 < 2,6) em 17,0% (NNT: б) e 18,0% (NNT: б), respectivamente. Näo houve diferenças de resposta entre os dois regimes de tratamento com infliximabe. Näo houve diferença de eventos adversos com o uso de inflixi-mabe nesses pacientes, independente da dose176(A).

O tratamento de pacientes com AR por meio da associaçäo entre infliximabe 3 mg/kg ou 6 mg/kg, inicialmente nas semanas 0, 2 e б, depois a cada 8 semanas e MTX (15 mg/semana), durante 54 semanas, aumentou a resposta clínica (ACR-N) em 12,5% (NNT: 8) e 20,3% (NNT: 5), respectivamente, a resposta clínica (ACR50) em 13,5% (NNT: 7) e 18,3% (NNT: 6), reduziu a progressäo radiológica das lesôes (escore Sharp) e aumentou a resposta funcional em б,2% (NNT: 1б) e em 1б,0% (NNT: б), respectivamente. Näo houve diferença de eficácia entre os dois re-

gimes de tratamento. Com o uso de infliximabe, houve aumento de eventos adversos sérios em 3,5% (NNH: 3G), com a dose de 3 mg/kg e em 2,9% (NNH: 33), com a dose de 6 mg/kg177(A).

Golimumabe

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano anti-TNF administrado na dose de 5G mg/mês por via SC4460(B).

O tratamento de pacientes com AR por meio da associa-çäo de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (5G mg a cada 4 semanas) por 24 semanas demonstra benefício (ACR5G) de 1G,9% (NNT: 1G) e de 13,9% (NNT: 7) no índice de remissäo (DAS-28 s 2,6), quando comparado com à monoterapia com MTX. Näo há aumento de eventos adversos na combinaçäo em re^äo à monoterapia44(B). A resposta radiológica (Escore Sharp) também é superior na combinaçäo de golimumabe 5G mg e MTX178(B).

Em 14 semanas de tratamento de pacientes com AR por meio da associaçäo de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (5G mg ou 1GG mg a cada 4 semanas), houve aumento de res-posta clínica em 25,0% (NNT: 4) e 19,4% (NNT:5), respectivamente, e também na remissäo (DAS-28), de 14,2% (NNT: 7) e 16,5% (NNT:6), respectivamente. Entretanto, houve aumento de eventos adversos e eventos adversos sérios, com a dose de 1GG mg em comparaçäo à dose de 5G mg179(A). Após o segui-mento de 52 semanas, apesar dos índices de resposta clínica e remissäo estarem mantidos, näo houve mais diferença com re^äo à monoterapia43(B).

Em 24 semanas de tratamento com golimumabe (2 mg/kg ou 4 mg/kg) associado ao MTX, a percentagem de pacientes que atinge resposta clínica (ACR5G) aumentou em 9,3% (NNT: 1G) e 17,7% (NNT: 6), respectivamente, em comparaçäo com a monoterapia com MTX. A remissäo (DAS-29 s 2,6) no mesmo período foi superior apenas na dose de 4 mg/kg. E näo houve diferença em eventos adversos e adversos sérios entre a com-binaçäo de MTX e golimumabe e a monoterapia com MTX180(A).

O tratamento da AR por meio da associaçäo de MTX com golimumabe nas doses de 5G mg ou 1GG mg, a cada 2 ou 4 semanas, por 16 semanas, apresentou aumento na resposta clínica (ACR5G) em todos os regimes, sem diferença entre eles, e no índice de remissäo (DAS-28 s 2,6), sendo que o único regime de tratamento que näo demonstrou benefício comparado com a monoterapia com MTX foi o de 5G mg a cada 4 semanas. Näo houve diferença na ocorrência de eventos adversos entre as diversas formas de tratamento181(A).

Eventos adversos e contraindicaçoes dos bloqueadores de TNF

Os efeitos adversos incluem reaçoes infusionais para as drogas IV (febre, calafrios, dor torácica, osci^äo de pressäo arterial, dispneia, prurido e/ou urticária) e manifestaçoes nos locais de inj^äo para as drogas SC (eritema, prurido, dor local e/ou urticária). Estas drogas aumentam a chance de infecçoes, especialmente no primeiro ano de uso (incluindo infecçoes graves e aquelas causadas por patógenos intracelulares como o bacilo da tuberculose, listeria, histoplasma, micobacterias atípica, legionella) disfu^äo cardíaca, doenças desmielini-zantes, fenómenos autoimunes (prod^äo de autoanticorpos), vasculites cutáneas, doença pulmonar intersticial e eventual aumento do risco de linfoma37,39(A)61,62(B).

Anticorpos antiquiméricos humanos (HACA, human anti-chi-meric antibody) podem ocorrer com todas as drogas da classe, mas seu efeito sobre a eficácia da terapia é incerto63,64(B).

As medicaçoes anti-TNF säo contraindicadas em mulhe-res grávidas ou que estejam amamentando, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe III e IV segundo a classificaçäo da York Heart Association, em vigência de in-fe^äo ativa ou com elevado risco para o desenvolvimento de infecçoes (úlcera crónica de membros inferiores, artrite séptica nos últimos 12 meses), infecçoes pulmonares recorrentes, esclerose múltipla, e com diagnóstico atual ou pregresso de neoplasias (menos de cinco anos). Deve-se acompanhar o paciente de maneira cuidadosa, avaliando o possível surgimento de sinais de infe^äo, que deve ser tratada de forma pronta e imediata39(A)61,62(B).

Recomendaçao

O tratamento de pacientes com AR pode ser realizado com DMCD biológicas anti-TNF, incluindo adalimumabe (4G mg via SC a cada 2 semanas), certolizumabe (4GG mg via SC a cada 2 semanas, nas semanas G, 2 e 4, e, após, 2GG mg a cada 2 semanas ou 4GG mg a cada 4 semanas ou mensalmente), etanercepte (5G mg via SC a cada 2 semanas ), golimumabe (5G mg via SC a cada 4 semanas ou mensalmente) ou infliximabe (3 mg/kg via IV nas semanas G, 2 e 6, e após a cada 8 semanas). Todas as DMCD biológicas anti-TNF devem ser preferencialmente prescritas em associaçäo a MTX (15 mg por semana) ou a outra DMCD sintética, com benefício clínico, radiológico, de remissäo e funcional, podendo haver aumento do risco de eventos adversos sérios e de reaçäo local à aplicaçäo.

9. O rituximabe é uma alternativa segura e eficaz para tratamento de pacientes com AR?

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o linfócito CD2G+, indicado para pacientes com AR em atividade moderada à grave que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF. O rituximabe é administrado na dose de 1.GGG mg em duas infusoes intravenosas em intervalo de 14 dias. Cada infusäo é precedida da utilizaçäo de 1GG mg de metilpred-nisolona IV 6G minutos antes, 1 g de paracetamol e anti-hista-mínico para diminuir a gravidade e a frequência das reaçoes

infusionais81-83(A)86(C).

Deve-se considerar, dada a gravidade do quadro, que há relatos da ocorrência de leucoencefalopatia multifocal progressi-va com o uso de rituximabe182(C).

É utilizado preferencialmente em associaçäo com o MTX, podendo ser prescrito em associaçäo com outras DMCD. É importante ressaltar que pode haver retardo em 3-4 meses para que se observe o início da melhora sintomática81-83(A). O ritu-ximabe apresenta melhor resposta terapêutica em individuos com sorologia positiva para FR e/ou anti-CCP84(B).

Os indivíduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a novo curso de rituximabe, caso reativem a doen-ça, em intervalo de tempo näo inferior a seis meses81-83(A)86(C).

Os eventos adversos mais frequentes säo as reaçoes infusionais que ocorrem em 35% dos pacientes na primeira infusäo e cerca de 10% na segunda infusäo. Complicaçoes infecciosas

podem ocorrer, bem como pneumonia intersticial,neutropenia e trombocitopenia81-83(A)86(C).

Em pacientes com AR, o uso de rituximabe (duas doses de 500 mg IV com intervalos de 15 dias entre as aplicaçôes) combinado com MTX (10-25 mg/semana), bem como o uso de etaner-cepte (50 mg/semana) ou adalimumabe (40 mg a cada 15 dias), näo determinou aumento de risco de eventos adversos, inclusive eventos adversos sérios, em re^äo ao placebo combinado com metotrexato, durante 24 semanas. Houve aumento no risco de reaçôes infusionais de 22% (NNH: 5) e de infecçôes grau 3 de 15% (NNH: 7). Näo houve diferença na resposta clínica (ACR50) e no índice de remissäo (DAS-28 < 2,6)183(A).

O tratamento de pacientes com AR (tempo de doença entre oito semanas a quatro anos) durante 52 semanas com rituxima-be de 1 g ou 2 g, associado a MTX, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17% e 23%, respectivamente, e o índice de remissäo (DAS-28 S 2,б) em 20% e 23%, respectivamente. Houve aumento também na resposta funcional (HAQ). Näo houve aumento na ocorréncia de eventos adversos184(A).

O tratamento de pacientes com AR, cujo quadro näo foi responsivo à terapia com MTX, com rituximabe 1 g ou 2 g, após 24 semanas, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17% (NNT: б). Näo houve aumento nos eventos adversos82(A).

O tratamento de pacientes com AR (resposta inadequada ao uso de MTX) com rituximabe após 48 semanas, comparando-se as doses de 1 g, 1 g inicial e depois de 24 semanas, 2 g (escalonado), e 2 g, demonstrou resposta clínica (ACR50) semelhante, resposta clínica EULAR superior na dose de 2 g em comparaçäo com 1 g, e remissäo (DAS-28 < 2,6) favorável a 1 g em re^äo à dose escalonada. Näo houve diferença quanto à ocorréncia de eventos adversos185(A).

O tratamento de pacientes com AR näo responsiva a drogas anti-TNF-a e em uso de MTX, com rituximabe 1 g, após 24 semanas, reduziu a progressäo radiológica da doença, diminuiu a dor (FACIT-F), melhorou a resposta funcional (HAQ) e a qualidade de vida (SF-36)83186(A). A resposta clínica (ACR50 e EULAR) aumentou em 22% (NNT: 5) e em 43% (NNT: 2), respectivamente81(A).

O tratamento de pacientes com AR e FR positivo, utilizando a associaçäo de rituximabe e MTX após 24 semanas, comparado com a monoterapia, obteve aumento na resposta clínica (ACR50) variando de 10%-20%. Um maior número de pacientes permaneceu sem tratamento adicional por 48 meses, assim como houve um impacto positivo na capacidade funcional, (NNT: 4)187(A).

Em pacientes näo responsivos ao tratamento com DMCD sintéticas, o uso de rituximabe 1 g ou 2 g, após 24 semanas, aumen-tou em 20% o número de pacientes com resposta clínica (ACR50 ou EULAR) e reduziu a atividade de doença (DAS-28)188(A).

A combinaçäo de rituximabe (1 g) e MTX (10 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR produziu, em 24 semanas, melhores resultados quando comparado com a monoterapia dessas medicaçôes: aumento na resposta clínica (ACR50) de 10%-30%, aumento na resposta clínica (EULAR) e no índice de remissäo da doença (DAS-28). Näo houve diferença entre o número de eventos adversos189(A).

Recomendaçao

Em pacientes com AR com resposta inadequada ao MTX ou outras DMCD sintéticas e a anti-TNF, o uso de rituximabe (doses

de 1 g e 2 g), sobretudo associado ao MTX, melhora a evolugao clínica, radiológica e funcional, podendo haver aumento do risco de eventos adversos.

10. O tocilizumabe é uma droga de comprovada utilidade para o tratamento de AR?

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao receptor de IL-6, inibindo o efeito biológico da IL-6. Pode ser usado em monoterapia, associado ao MTX ou outras DMCD. A incidéncia de infecçôes e infecçôes graves é equivalente aos outros agentes biológicos. É prescrito na dose de 8 mg/kg por via IV, a cada 4 semanas8788(A)96(B).

O uso de tocilizumabe pode ocasionar neutropenia, plaque-topenia e elevaçäo de transaminases como eventos adversos dose-dependentes. Pode ainda ocorrer elevaçäo de colesterol total e da lipoproteína de baixa densidade (LDL, Ьш density protein), bem como aumento da ocorréncia de infecçôes8788(A)96(B). Deve-se evitar sua utilizaçäo em pacientes com maior chance de perfu^äo intestinal, como indivíduos que apresentam do-ença diverticular do cólon89(A).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg a cada 4 semanas por 52 semanas) apresentam resultados positivos com re^äo à resposta clínica (ACR70), de remissäo (DAS < 2,6), funcional (HAQ) e radiológica (escore Sharp). A progressäo radiológica da doença é reduzida em 74% e 70%, respectivamente, em re^äo à monoterapia com o MTX. Há melhora significativa funcional em ambas as doses, sendo de 15,4% (NNT: б) e 9,9% (NNT: 10), respectivamente, a manute^äo de resposta funcional > 0,3 unidades. A resposta clínica é de 6,0% (NNT: 16) e 3,5% (NNT: 30), respectivamente. A remissäo da doença é de 39,3% (NNT: 2) e de 22,3% (NNT: 5), respectivamente. Há incidéncia de 2% de neoplasiasnos pacientes que recebem tocilizumabe, e 2,5% de reaçôes anafiláticas severas (4 mg/kg), com aumento no risco de eventos adversos severos de 5% (NNH: 20)190(A).

Em pacientes com duraçäo de AR entre seis meses e cinco anos, o uso de 8 mg/kg de tocilizumabe a cada 4 semanas, por 52 semanas, comparado com DMCD sintéticas, levou à red^äo da progressäo radiológica de doença em 15% (NNT: 7), sendo esse efeito maior nos pacientes sob alto risco de progressäo191(A). A eficácia clínica (ACR50) foi de 51% (NNT: 2). O índice de remissäo 56% maior (NNT: 2) e de resposta funcional de 28% (NNT: 4). Houve aumento na ocorréncia de eventos adversos sérios em 5% com o uso de tocilizumabe (NNH: 20), e incidéncia de 2% de neoplasias e 7% de reaçôes infusionais. Näo houve diferenças nos eventos adversos leves e moderados entre as duas formas de tratamento191(A).

A comparaçäo entre tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, com MTX 15 mg/semana durante 24 semanas, no trata-mento de pacientes com AR, determina resultado favorável ao tocilizumabe, com aumento de resposta clínica (ACR50) em 10,6% (NNT: 9) e de remissäo da doença (DAS-28 < 2,6) em 21,5% (NNT: 5). As reaçôes adversas mais frequentes foram infecçôes, sem diferença entre as duas formas de tratamento. Houve aumento de reaçôes infusionais com o tocilizumabe em 3,8% (NNH: 30)96(A).

Em pacientes com tempo de AR superior a б meses, o trata-mento com tocilizumabe 8 mg/kg a cada 4 semanas associado

a DMCD, quando comparado à monoterapia com essas drogas (MTX, cloroquina, sais de ouro, sulfassalazina, azatioprina ou leflunomida), produz, em 24 semanas, aumento na resposta clínica (ACR5G) de 29% (NNT: 3), aumento na remissäo (DAS-28 < 2,6) e de resposta funcional (HAQ) de 26% (NNT: 4). Há aumento no risco de ocorrência de eventos adversos de 11,7% (NNH: 9)192(A).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg a cada 4 semanas por 24 semanas), apresentam resultados positivos com rela-çäo à resposta clínica (ACR5G), de remissäo (DAS < 2,6) e funcional (HAQ). Há melhora significativa funcional em ambas as doses. A resposta clínica é de 20% (NNT: 5) e 33%(NNT: 3), respectivamente. A remissäo da doença é de 12,2% (NNT: 8) e de 26,2% (NNT:4), respectivamente. Näo houve diferença entre os diversos eventos adversos; a infe^äo é o mais frequente deles193(A).

Recomendaçao

O tratamento de pacientes com AR, sobretudo com respos-ta inadequada ao MTX, utilizando tocilizumabe associado ao MTX, ou a DMCD sintéticas, ou como monoterapia, produz benefício na resposta clínica, funcional, radiológica e de re-missäo. O tocilizumabe também é eficaz nos pacientes näo responsivos aos anti-TNF. Pode haver aumento do risco de eventos adversos.

11. O abatacepte é uma opçâo terapêutica para pacientes com AR, considerando seu perfil de segurança e eficácia?

O abatacepte é uma proteína de fusäo CTLA-4-IgG, atuando como inibidor de moléculas de co-estimu^äo dos linfócitos T. É indicado para pacientes com AR ativa que tenham apre-sentado falha terapêutica a DMCD ou aos agentes anti- TNF. Pode ser utilizado associado aos DMCD ou como monoterapia. O abatacepte deve ser administrado como infusäo IV, durante 3G minutos, na dose de 5GG mg nos pacientes com menos de 6G kg, 75G mg nos pacientes entre 6G-1GG kg e 1.GGG mg na-queles com mais de 1GG kg de peso corporal. A dose seguinte deve ser administrada duas e quatro semanas após a dose inicial,depois a cada quatro semanas4G-42 (A). O uso de abata-cepte está associado a uma maior ocorrênciade complicaçoes infecciosas quando comparado ao placebo, assim como observado com outras DMCD biológicas. As reaçoes infusionais com abatacepte säo pouco frequentes e säo, principalmente, reaçoes de hipersensibilidade que se manifestam por exantema ou broncoespasmo. É contraindicado em pacientes com quadro de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), por exacert^äo do quadro de dispneia e maior ocorrência de infecçoes4G(A)85(C).

O uso de abatacepte (1G mg/kg a cada 4 semanas) em pacientes com AR de duraçäo média de 8,5 anos produz be-nefício de 3G% (ACR5G). A cada três pacientes tratados, há um paciente em ACR5G, näo havendo aumento de eventos adversos194(A).

Pacientes com AR de ao menos 12 meses de duraçäo, näo responsivos ao MTX, submetidos a tratamento com abatacep-

te de 5GG-1GGG mg a cada 3G dias, por 12 meses, apresentam aumento no índice de resposta clínica pelo critério EULAR de 12,1% (NNT: 9), DAS-28 de 9,9% (NNT: 1G) e ACR5G de 9,1% (NNT: 11). Há melhora funcional (HAQ) de 20,6% (NNT: 5). Näo há aumento de eventos adversos195(A).

Em pacientes com AR näo responsivos ao tratamento com anti-TNF-a, o uso de abatacepte de 5GG-1.GGG mg por seis meses determina resposta clínica pelo critério ACR5G de 16,5% (NNT: 6), e resposta funcional de 24,0% (NNT: 4). Näo há aumento dos eventos adversos196(A). Em 24 meses há resposta clínica pelo critério ACR5G de 32,3%, e remissäo (DAS-28) de 20,3%. A resposta funcional é de 47,9%197(B).

Em um ano de tratamento com abatacepte 5GG-1.GGG mg, pacientes com AR näo respondedores a MTX apresentaram melhora clínica (ACR5G) de 30,1% (NNT: 3). A fu^äo física me-lhorou em 24,7% (NNT: 4), näo havendo diferença nos eventos adversos198(A). Em 24 meses de tratamento, os pacientes apresentaram melhora clínica (ACR5G) de 55,6% e remissäo (DAS-28) de 3G,9%199(B).

Recomendaçao

Em pacientes com AR näo responsivos ao tratamento com MTX ou anti-TNF, o uso de abatacepte em doses entre 5GG-1.GGG mg apresenta aumento na resposta clínica (ACR5G), de remissäo (DAS-28) e capacidade funcional (HAQ) em 6-12 meses, com manute^äo dos índices em 24 meses, podendo haver aumento do risco de eventos adversos.

12. Há indicaçâo de que algum dos esquemas de terapia biológica seja superior aos demais no tratamento de pacientes com AR?

O tratamento de pacientes com AR pela associaçäo de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (5G mg a cada 4 semanas) por 24 semanas demonstra benefício (ACR5G) de 1G,9% (NNT: 1G) e de 13,9% (NNT: 7) no índice de remissäo (DAS-28 < 2,6), quan-do comparado com à monoterapia com MTX44(A).

O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e adalimumabe (4G mg em semanas alternadas) demonstra aumento na resposta clínica (ACR5G) de 32% (NNT: 3), quando comparado com a monoterapia de MTX162(A). Há também red^äo na progressäo radiológica e aumento na re-missäo clínica (DAS-28 < 2,6) de 23% (NNT: 5) quando comparado com a monoterapia com MTX, respectivamente74(D).

Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR, o tratamento com etanercepte (5G mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando comparado à monoterapia com MTX, aumenta a remissäo da doença (DAS-28) em 22,5% (NNT: 5). A resposta clínica (ACR5G) é superior em 22% (NNT: 5)105(A).

O tratamento de pacientes com AR com infliximabe 3 mg/ kg, inicialmente nas semanas G, 2 e 6, e depois a cada oito semanas, combinado com MTX (15 mg/semana) durante 22 semanas, aumenta a resposta clínica (ACR5G) em 22,4% (NNT: 5) e a remissäo da doença (DAS-28 < 2,6) em 17,0% (NNT: 6)176(A).

O tratamento com certolizumabe 2GG mg a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado ao MTX (15mg/semana), aumenta a resposta clínica (ACR5G) em 29,5% (NNT: 3), quando comparado com a monoterapia de MTX. A remissäo pelo DAS-

28 é de 16% (NNT: 6). Há aumento de eventos adversos sérios em 35% (NNH: 3)164(A)165(B).

O tratamento de pacientes com AR (tempo de doenga entre oito semanas e quatro anos) durante 52 semanas com rituxi-mabe (1,0 g IV com intervalo de infusao de 15 dias), associado a MTX, aumenta a resposta clínica (ACR50) em 17% (NNT: 6), e o índice de remissao (DAS-28 < 2,6) em 20% (NNT: 5)184(A). Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando re-cebem tocilizumabe (8 mg/kg a cada 4 semanas por 24 semanas) associado ao MTX, apresentam resultados positivos com relagao á resposta clínica (ACR50) e á ocorréncia de remissao (DAS < 2,6). Há melhora significativa funcional com ambas as doses. A resposta clínica é de 33% (NNT: 3). A remissao da doenga é de 26,2% (NNT: 4). Nao há diferenga entre os diversos eventos adversos; a infecgao é o mais frequente deles193(A).

Pacientes com AR de ao menos 12 meses de duragao, nao responsivos ao MTX, submetidos a tratamento com abatacep-te de 500-1.000mg a cada 30 dias, por 12 meses, apresentam aumento no índice de resposta clínica pelo critério DAS-28 de 9,9% (NNT: 10) e ACR50 de 9,1% (NNT: 11)195(A).

A Tabela 5 resume as medidas de ACR50 e DAS-28 expres-sas pelo benefício estimado por meio do Número Necessário para Tratar (NNT).

Recomendagao

Os diversos esquemas terapéuticos utilizando DMCD biológicas associadas ao uso de MTX nos pacientes com AR, quando comparados com a monoterapia com MTX, utilizando como parametros ACR50 e DAS-28, apresentam resultados seme-lhantes, com pequenas variagoes no NNT (ACR50 de 3-11 e DAS-28 de 4-10). Nao há comparagoes diretas que permitam estimar de forma precisa as diferengas de benefício entre os diversos biológicos.

Estrategias de tratamento da AR no Brasil

As DMCD devem ser iniciadas imediatamente após o diagnóstico. Sempre que necessário, o tratamento deve ser ajustado em avaliagoes clínicas frequentes dentro de um período de 30-90 dias.

Estratégias terapéuticas baseadas em metas específicas produzem melhores desfechos clínicos e de capacidade

funcional, bem como menor dano estrutural radiológico, em comparagao com tratamentos convencionais94(A). A meta a ser alcangada é a remissao, ou pelo menos a baixa ativida-de, avaliada por índices compostos de atividade de doenga (ICAD), considerandose resposta terapéutica a redugao do valor do ICAD, conforme estabelecido no Consenso 2011 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para Diagnóstico e Ava-liagao Inicial da Artrite Reumatoide5(D).

Primeira linha - drogas modificadoras do curso da doenga sintéticas

O MTX deve ser a DMCD de primeira escolha95(A)66,200(D). Haven-do contraindicagao, sulfassalazina201(A) ou leflunomida143(A) podem ser utilizadas como primeira opgao202(B). O uso de antimaláricos (difosfato de cloroquina e hidroxicloroquina)203(B) pode ser indicado apenas para pacientes com doenga leve ou artrite indiferenciada com baixo potencial erosivo. Em casos excepcionais, como pacientes com hipersensibilidade a outras DMCD, ou com hepatite viral, sais de ouro podem ser utilizados.

O MTX deve ser prescrito preferencialmente em monote-rapia, no início do tratamento128(A).

Nao havendo a resposta clínica objetivada (remissao ou baixa atividade da doenga) com dose máxima tolerada de MTX ou na presenga de eventos adversos, recomenda--se a sua troca por outra DMCD em monoterapia ou o uso de combinagoes de DMCD. As combinagoes mais utilizadas sao MTX com cloroquina, com sulfassalazina ou a associa-gao dessas trés drogas15(A), bem como MTX associado com leflunomida204(A). A progressao da terapia deve ser rápida, com avaliagoes mensais do paciente nos primeiros seis meses de tratamento, e ajuste de doses e esquemas conforme necessário. Deve-se aguardar um período máximo de seis meses para definir auséncia de resposta á primeira linha de tratamento instituída66(D).

Doses baixas de corticosteroides (máximo de 15 mg/dia de prednisona ou equivalente) podem ser utilizadas no início do tratamento, bem como anti-inflamatórios, recomendandose, no entanto, cautela e uso pelo menor tempo possível, para minorar a ocorréncia de efeitos adversos66(D).

Segunda linha - drogas modificadoras da doenga biológicas

A terapia imunobiológica na AR está indicada para os pacientes que persistem com atividade moderada á alta de doenga (conforme ICAD), apesar do tratamento com pelo menos dois dos esquemas propostos na primeira linha de tratamento. As drogas anti-TNF sao a primeira opgao no Brasil dentre os biológicos, após a falha aos esquemas com DMCD sintéticas. Isto é justificável pela mais abrangente experiéncia pós-comercia-lizagao, bem como maior volume de informagoes de seguran-ga oriundas de estudos clínicos, registros e recomendagoes nacionais205(B) e internacionais66(D). Entretanto, outras drogas como abatacepte e tocilizumabe podem ser prescritas a crité-rio do médico assistente após a falha á DMCD sintética, ten-do em vista a publicagao de ensaios clínicos randomizados que embasam essa indicagao4088(A). O emprego de rituximabe deve ser evitado como biológico de primeira escolha66(D), a nao ser em casos específicos (pacientes com contraindicagao a outros biológicos, preferencialmente que sejam positivos

Tabela 5 - Medidas de ACR50 e DAS-28 espressas pelo benefício estimado por meio do Número Necessário para Tratar (NNT).

Índice Estado da atividade de doenga Pontos de corte NNT

ACR50 DAS-28

Golimumabe 50 mg 24 semanas 10 7

Adalimumabe 40 mg 52 semanas 3 5

Etanercept 50 mg 52 semanas 5 5

Infliximabe 3 mg/kg 22 semanas 5 6

Certolizumabe 200 mg 52 semanas 3 6

Rituximabe 1000 mg 52 semanas 6 5

Tocilizumabe 8 mg/kg 24 semanas 3 4

Abatacepte 500-1000 mg 52 semanas 11 10

para FR e/ou anti-CCP ou aqueles que apresentam diagnóstico associado de linfoma, por exemplo).

Em situaçoes excepcionais, a DMCD biológica pode ser indicada após a falha ao primeiro esquema de DMCD sintética naqueles pacientes com associaçäo/combinaçäo de fatores de mau prognóstico, incluindo doença com atividade muito intensa, elevado número de articulaçoes dolorosas/inflama-das, FR e/ou anti-CCP em altos títulos e ocorrência precoce de erosoes radiográficas66(D). Os fatores de pior prognóstico säo mais bem detalhados no Consenso 2G11 da Sociedade Brasi-leira de Reumatologia para Diagnóstico e Avaliaçäo Inicial da Artrite Reumatoide5(D).

O uso de drogas biológicas como primeira linha para o tra-tamento da AR näo está indicado no Brasil, pois näo há evi-dências da custoefetividade dessa indicaçäo em nosso pais.

Terceira linha - falha ou intolerancia à droga modificadora do curso da doença biológica

Em cenários clínicos que cursam com ausência na resposta ao tratamento biológico inicial, evol^äo para perda da res-posta obtida, ou presença de eventos adversos importantes, pode ser feita a troca de um agente biológico por outro. Os biológicos que apresentaram benefícios em ensaios clínicos randomizados com pacientes que falharam ao anti-TNF säo abatacepte, rituximabe e tocilizumabe2G6(B). Pacientes que apresentaram falha ao primeiro agente anti-TNF também demonstraram beneficio com o uso de uma segunda droga da mesma classe, incluindo adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infliximabe ou golimumabe em estudos obser-vacionais prospectivos e também randomizado controlado duplo cego (golimumabe), mas persistem incertezas sobre a magnitude de seus efeitos terapêuticos e a custo-efetividade dessa estratégia2G7(B).

A escolha da sequencia do tratamento a ser empregada fica a critério médico, a depender de particularidades de cada caso. Recomendase um período mínimo de três meses e máximo de seis meses de avaliaçäo clínica para proceder a troca de esquema terapêutico (mudança entre DMCD biológicas).

Retirada de medicaçoes e eventual suspensao de terapia

Näo há dados que permitam definir o tempo de uso de terapia para a AR, e, no momento, a medicaçäo indicada e à qual o paciente apresente resposta adequada deve ser mantida por período indefinido, a critério médico. Em caso de res-posta completa (remissäo) e sustentada (por mais de 6-12 meses), pode-se tentar a retirada gradual e cuidadosa na se-guinte sequência: primeiramente AINH, seguidos por corti-costeroides e DMCD biológicas, mantendo-se o uso de DMCD sintéticas2G8(B). Excepcionalmente, se a remissäo se manti-ver, pode-se com muita cautela, tentar a retirada da DMCD sintética66(D). A remissäo sustentada livre de drogas é pouco frequente, especialmente em pacientes com biomarcadores como anti-CCP e/ou FR.

A figura 1 sintetiza o fluxograma de tratamento medicamentoso para a AR no Brasil, proposto pela Comissäo de AR da SBR.

Monitoraçao do tratamento

Na doença inicial, nos pacientes que tenham doença ativa, com até 12 meses de sintomas, recomenda-se o acompanha-mento intensivo com visitas mensais e progressäo medicamentosa rápida quando necessário2G9(B)21G(D). Os esquemas terapêuticos e os seus possíveis eventos adversos foram abordados nos itens anteriores.

Em cada visita, deve-se avaliar a eficácia e segurança da inter ve^äo terapêutica, considerando as comorbida-des do paciente e visando preferencialmente a remissäo ou menor atividade da doença possível, assim como a me-lhora funcional e da qualidade de vida. No paciente com a doença estabelecida, e especialmente naqueles com doen-ça controlada, as visitas podem ser realizadas a cada três

meses1G8,1G9,2G9(B)21G(D).

A Tabela 6 resume, de forma esquemática, a frequência de monitoraçäo dos principais parámetros considerados para avaliaçäo adequada de um paciente com AR em tratamento.

Conflitos de interesse

Mota LMH: Participou de estudos clínicos e/ou experimentáis patrocinados pelas empresas Roche e Mantecorp. Recebeu auxilio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Astra-Zeneca, MSD, Roche e Pfizer. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Novar-tis, Roche e Wyeth.

Cruz BA: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pela empresa Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Bristol-Myers Squibb, Mantecorp, MSD, Novartis, Roche, Wyeth e Pfizer. Foi pales-trante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Mantecorp, Novartis, Roche e Wyeth.

Brenol CV: Participou de estudos clínicos e/ ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche e Wyeth. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Bristol-Myers Squibb, Mantecorp, MSD, Roche e Wyeth. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott e Roche.

Rezende-Fronza LS: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb, Pfizer e Roche. Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela empresa Pfizer.

Bertolo MB: Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, Pfizer, Sanofi Aventis.

Freitas MVC: Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche e Wyeth. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche Wyeth. É membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria farmacéutica ou de comités normativos de estudos científicos patrocinados pelas empresas AstraZeneca, MSD e Wyeth. Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pelas empresas Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Wyeth.

Silva NA: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche e Wyeth. Foi palestrante em even-

Monoterapia (preferencialmente MTX)

Falha após 3 meses

Resposta parcial ao MTX

Intolerancia ao MTX

Em todas as fases:

*Prednisona até 15 mg/dia ou equivalente (usar pelo menor tempo possível)

•Corticoide intra-articular e/ou AINH e analgésicos

I_____\________1 | Falha após 3 meses |

Combinaçao de DMCD sintéticas

Troca entre os DMCD sintéticas

Falha após 3 meses

DMCD sintética

(preferencialmente MTX) +

DMCD biológica (anti-TNF como primeira op?ao ou ABAT ou TOCI)

Falha após 3-6 meses

Falha ou intolerancia a DMCD biológica: Manter DMCD sintética (preferencialmente MTX) e mudar DMCD biológica para outro anti-TNF ou ABAT ou RTX ou TOCI

Falha após 3-6 meses

Doen?a ativa: Considerar os ICAD visando remissao, ou pelo menos baixa atividade de doen?a

Figura 1 - Fluxograma de tratamento medicamentoso para a AR no Brasil, proposto pela Comissáo de AR da SBR. DMCD, drogas modificadoras do curso da doen^a; MTX, metotrexato; anti-TNF, medicales antifator de necrose tumoral; ABAT, abatacepte; RTX, rituximabe; TOCI, tocilizumabe; ICAD, índices compostos de atividade da doen^a.

Tabela 6 - Monitoraçâo do tratamento da artrite reumatoide.

Parametro Avaliaçao inicial Avaliaçao i mensal (na AR inicial) Consultas extras Avaliagao a cada 3 meses (na AR estabelecida) Avaliagao anual

Educagao do paciente e familiares X X X X X

ICAD + mHAQ ou HAQ-DI (0-3 pontos) FR/anti-CCP Radiografia convencional (maos e punhos, pés e tornozelos, outras articulagoes acometidas) Ressonancia ou ultrassonografia articular (em caso de dúvida quanto á sinovite) Pesquisa de manifestagoes extra-articulares* X X X X X X X X X X X X (redugao mínima desejada de 0,22 pontos) X (nos 2 anos iniciais podem ser repetidos caso sejam negativos na primeira avaliagao) X

X X X X X

Avaliagao de comorbidades** X X X X X

(continua)

Tabela 6 - Monitoraçao do tratamento da artrite reumatoide (continuçao).

Parámetro Avaliaçao inicial Avaliaçao mensal (na AR inicial) Consultas extras Avaliaçao a cada 3 meses (na AR estabelecida) Avaliaçao anual

Provas de atividade X X X X X

inflamatoria (VHS e PCR)

Avaliagao laboratorial*** X X X X X

Avaliagao vacinal X X

Tratamento medicamentoso X X X X X

específico para AR****

Tratamento medicamentoso X X X X X

de comorbidades

PPD (ou IGRA) e radiografia do X

tórax (em caso de prescrigao

de DMCD biológica, em

especial anti-TNF)

Terapia ocupacional X X X X X

Reabilitagao X X X X X

Avaliagao da indicagao de X X X X X

órteses

Avaliagao de indicagao X X X X X

cirúrgica

Coordenagao de equipe X X X X X

multidisciplinar

Aconselhamento gestacional X X X X X

Avaliagao de infecgSes X X X X X

(avaliagao clínica e Sorologias (hepatite B

eventualmente exames e C no inicio da

complementares) investigaçao, HIV em situaçôes

selecionadas)

Avaliagao e orientagao X X X X X

quanto a situagSes de

emergencia*****

ICAD, Índices compostos de atividade de doença (SDAI, indice simplificado de atividade de doença; CDAI, indice clínico de atividade de doença;

DAS-28, indice de atividade de doença - 28 articulaçôes); +, para metas dos ICAD, vide publicagao do Consenso 2011 da SBR para Diagnóstico e

Avaliaçao inicial da AR; mHAQ Health Assesment Questionnaire modificado; HAQ-DI, Health Assesment Questionnaire - indice de incapacidade;

VHS, velocidade dehemossedimentaçao; PCR, proteína C-reativa; PPD, teste tuberculinico; IGRA, ensaios de liberaçao do interferon gama.

*Manifestag5es extra-articulares: nodulos reumatoides, doenga pulmonar intersticial, serosites, inflamagao ocular e vasculites.

**Comorbidades: hipertensao arterial, isquemia cardiovascular, diabetes mellitus, aterosclerose, baixa massa óssea, depressao, fibromialgia etc.

***Exames laboratoriais: hemograma, fungao hepática, lipidograma e fungao renal; dependendo das comorbidades, considerar exames adicionais.

****Medicaçâo para AR: considerar as questôes de eficácia e segurança de cada medicaçao detalhadas ao longo do texto.

»»»»»Urgencias na AR: escleromalácea perfurante, mielopatias, mononeurite múltipla e vasculite. , gravidez de pacientes em uso de medicaçôes

teratogênicas.

tos ou atividades patrocinadaspelas empresas Janssen, Man-tecorp, MSD e Roche.

Louzada-Junior P: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Merck e Roche. Recebeu auxilio pessoal ou institucional da indústria Abbott. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Bristol-Meyers Squibb, Pfizer e Roche.

Giorgi RD: Recebeu auxilio pessoal ou institucional das empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Foi palestrante em eventos ou ativi-dades patrocinadas pelas empresas Bristol- Myers Squibb e Roche.

Lima RAC: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pela empresa Mantecorp e Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Acteion, Lilly e Pfizer. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Acteion, Lilly e Pfizer.

Pinheiro GRC: Recebeu auxilio pessoal ou institucional das empresas Janssen e Roche.

REFERÊNCIAS

1. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2006;36:182-8.

2. Marques-Neto JF, Gongalves ET, Langen LF, Cunha MF, Radominski S, Oliveira SM, et al. Multicentric study of the prevalence of adult rheumatoid arthritis in Brazilian population samples. Rev Bras Reumatol. 1993;33:169-73.

3. Verstappen SM, van Albada-Kuipers GA, Bijlsma JW, Blaauw AA, Schenk Y, Haanen HC, et al. A good response to early DMARD treatment of patients with rheumatoid arthritis

in the first year predicts remission during follow up. Ann Rheum Dis. 2005;64:38-43.

4. Chehata JC, Hassell AB, Clarke SA, Mattey DL, Jones MA, Jones W, et al. Mortality in rheumatoid arthritis: relationship to single and composite measures of disease activity. Rheumatology (Oxford). 2001;40:447-52.

5. Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. 2011 Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199-219.

6. de Azevedo AB, Ferraz MB, Ciconelli RM. Indirect costs of rheumatoid arthritis in Brazil. Value Health. 2008;11: 869-77.

7. McInnes IB, O'Dell JR. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:1898-906.

8. Klarenbeek NB, Kerstens PJ, Huizinga TW, Dijkmans BA, Allaart CF. Recent advances in the management of rheumatoid arthritis. BMJ. 2010;341:c6942.

9. Abourazzak F, El Mansouri L, Huchet D, Lozac'hmeur R, Hajjaj-Hassouni N, Ingels A, et al. A long-term effects of therapeutic education for patients with rheumatoid arthritis. Jt, Bone, Spine. 2009;76:648-53.

10. Lovisi Neto BE, Jennings F, Barros Ohashi C, Silva PG, Natour J. Evaluation of the efficacy of an educational program for rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:28-34.

11. Masiero S, Boniolo A, Wassermann L, Machiedo H, Volante D, Punzi L. Effects of an educational-behavioral joint protection program on people with moderate to severe rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Clin Rheumatol. 2007;26:2043-50.

12. Niedermann K, de Bie RA, Kubli R, Ciurea A, Steurer-Stey C, Villiger PM, et al. Effectiveness of individual resourceoriented joint protection education in people with rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Patient Educ Couns. 2011;82:42-8.

13. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith A, Harris G, et al. CyclooArtrite xygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2008;12:1-278.

14. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma JW. Low-dose prednisone therapy for patients with early rheumatoid arthritis:clinical efficacy, disease-modifying properties,and side effects:a randomized,double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med. 2002;136:1-12.

15. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff PJ, et al. Treatment of rheumatoidarthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 1996;334:1287-91.

16. Williams HJ, Ward JR, Dahl SL, Clegg DO, Willkens RF, Oglesby T, et al. A controlled trial comparing sulfasalazine, gold sodium thiomalate, and placebo in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:702-13.

17. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Denderen JC, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18.

18. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, van de Putte LB, Larsen A, Kvien TK, et al.; for the European Leflunomide Study Group. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis. 2001;60:913-23.

19. Clark P, Casas E, Tugwell P, Medina C, Gheno C, Tenorio G, et al. Hydroxychloroquine compared with placebo in

rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993;119:1067-71.

20. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis: the HERA study. Am J Med. 1995;98:156-68.

21. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells G, Tugwell P. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000959.

22. Rau R, Herborn G, Menninger H, Sangha O. Radiographic outcome after three years of patients with early erosive rheumatoid arthritis treated with intramuscular methotrexate or parenteral gold. Extension of a one-year double-blind study in 174 patients. Rheumatology (Oxford). 2002;41:196-204.

23. Lehman AJ, Esdaile JM, Klinkhoff AV, Grant E, Fitzgerald A, Canvin J; METGO Study Group. A 48-week, randomized, double-blind, double-observer, placebo-controlled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold therapy in rheumatoid arthritis: results of the METGO study. Arthritis Rheum. 2005;52:1360-70.

24. Genovese MC, Cohen S, Moreland L,Lium D, Robbins S, Newmark R, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum. 2004;50:1412-9.

25. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54: 2807-16.

26. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries- Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:3381-90.

27. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54:26-37.

28. Emery P, Genovese MC, van Vollenhoven R, Sharp JT, Patra K, Sasso EH. Less radiographic progression with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate monotherapy across the spectrum of clinical response in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009;36:1429-41.

29. Smolen JS, Han C, van der Heijde DM, Emery P, Bathon JM, Keystone E, et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis. 2009;68:823-7.

30. Strand V, Mease P, Burmester GR, Nikai E, Coteur G, van Vollenhoven R, et al. Rapid and sustained improvements in health related quality of life, fatigue, and other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate over 1 year: results from the RAPID 1 randomized controlled trial. Arthritis Res Ther. 2009;11:R170.

31. Smolen J, Landewe RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, Luijtens K, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomized controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009;68:797-804.

32. Bejarano V, Quinn M, Conaghan PG, Reece R, Keenan AM, Walker D, et al. Effect of the early use of the anti-tumor necrosis factor adalimumab on the prevention of job loss in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59:1467-74.

33. Kimel M, Cifaldi M, Chen N, Revicki D. Adalimumab plus methotrexate improved SF-36 scores and reduced the effect of rheumatoid arthritis (RA) on work activity for patients with early RA. J Rheumatol. 2008;35:206-15.

34. van Vollenhoven RF, Cifaldi MA, Ray S, Chen N, Weisman MH. Improvement in work place and household productivity for patients with early rheumatoid arthritis treated with adalimumab plus methotrexate: work outcomes and their correlations with clinical and radiographic measures from a randomized controlled trial companion study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:226-34.

35. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30:2563-71.

36. Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF,

Pavelka K, Valesini G, Hensor EM, etal. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010;69:976-86.

37. Kavanaugh A, Smolen JS, Emery P, Purcaru O, Keystone E, Richard L, et al. Effect of certolizumab pegol with methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61:1592-600.

38. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, FurstD, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alphamonoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999;354:1932-9.

39. Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al. Adverse effects

of biologics:a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD008794.

40. Maxwell LJ, Singh JA. Abatacept for rheumatoidarthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2010;37:234-45.

41. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC,Nayiager S, Wollenhaupt J, Durez P, et al. Clinical efficacy and safety of abataceptin methotrexate-naive patients with earlyrheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis. 2009;68:1870-7.

42. Bathon J, Robles M, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, et al. Sustained disease remission and inhibition of radiographic progression in methotrexate naïve patients with rheumatoid arthritis and poor prognostic factors treated with abatacept: 2-year outcomes. Ann Rheum Dis. 2011;70:1949-56.

43. Kekow J, Moots RJ, Emery P, Durez P, Koenig A, Singh A, et al. Patient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: the COMET trial. Ann Rheum Dis. 2010;69: 222-5.

44. Emery P, Fleischmann RM, MorelandLW, Hsia EC, Strusberg I, Durez P, et al. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-näive

patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60:2272-83.

45. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, Ferraccioli G, Dougados M, Robertson D, et al. Two-year clinical and radiographic results with combination etanercept methotrexate therapy versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind, randomized study. Arthritis Rheum. 2010;62:674-82.

46. Lineker SC, Bell MJ, Badley EM. Evaluation of an interprofessional educational intervention to improve the use of arthritis best practices in primary care. J Rheumatol. 2011;38:931-7.

47. Katchamart W, Johnson S, Lin HJ, PhumethumV, Salliot C, Bombardier C. Predictors for remission in rheumatoid arthritis patients: a systematic review. Arthritis Care Res. 2010;62:1128-43.

48. Ferraz-Amaro I, Machín S, Carmona L, González-Alvaro I, Díaz-González F; EMECAR study group. Pattern of use and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis patients. A prospective analysis from clinical practice. Reumatol Clin. 2009;5:252-8.

49. Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Lee J, Levin R, Schneeweiss S. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med. 2010;170: 1968-76.

50. Hoes JN, Jacobs JW, Verstappen SM, Bijlsma JW, Van der Heijden GJ. Adverse events of low- to medium-dose oral glucocorticoids in inflammatory diseases: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2009;68:1833-8.

51. Furst DE, Pangan AL, Harrold LR, Chang H, Reed G, Kremer JM, et al. Greater likelihood of remission in rheumatoid arthritis patients treated earlier in the disease course: results from the Consortium of Rheumatology Researchers of North America registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:856-64.

52. Lukas C, Combe B, Ravaud P, Sibilia J, Landew R, van der Heijde D. Favorable effect of very early disease-modifying antirheumatic drug treatment on radiographic progression in early inflammatory arthritis: Data from the Étude et Suivides polyarthrites indifférenciées récentes (study and followup of early undifferentiated polyarthritis). Arthritis Rheum. 2011;63:1804-11.

53. Kalden JR, Scott DL, Smolen JS, Schattenkirchner M, Rozman B, Williams D, et al.; for the European Leflunomide Study Group. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis: longterm treatment with leflunomide versus sulfasalazine J Rheumatol. 2001;28:1983-91.

54. Visser K, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Ronday HK, Seys PE, Kerstens PJ, et al. A matrix risk model forthe prediction of rapid radiographic progressionin patients with rheumatoid arthritis receiving different dynamic treatments trategies: post hoc analyses from the BeStstudy. Ann Rheum Dis. 2010;69:1333-7.

55. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, Flores RH. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alphablocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(suppl2):ii13-6.

56. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U, Dreyer L, Hansen A, Hansen IT, et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in thenation wide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum. 2010;62:22-32.

57. van der Kooij SM, le Cessie S, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, van Zeben D, Kerstens PJ, et al. Clinical and radiological efficacy of initial vs delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:1153-8.

58. van Vollenhoven RF, Ernestam S, GeborekP, Petersson IF, Cöster L, Waltbrand E, et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquineto methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefottrial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009;374:459-66.

59. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.

60. Keystone E, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall S, Miranda PC, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis. 2010;69:1129-35.

61. Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56:1125-33.42

62. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium, et al. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum. 2007;56:2896-904.

63. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Hoogen FH, Enevold C, van Riel PL, et al. Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:1739-45.

64. Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, Stapel S, Lems WF, Aarden L, et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naïve patients: a cohort study. Ann Rheum Dis. 2010;69:817-21.

65. American College of Rheumatology Subcommittee on rheumatoid arthritis guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46:328-46.

66. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69:964-75.

67. Dernis E, Ruyssen-Witrand A, Mouterde G, Maillefert JF, Tebib J, Cantagrel A, et al. Use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis - pratical modalities of glucocorticoid therapy: recommendations for clinical practice based on data from the literature and expert opinion. Jt, Bone, Spine. 2010;77:451-7.

68. Cronstein B. How does methotrexate suppress inflammation? Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S21-3.

69. Pincus T, Cronstein B, Braun J. Methotrexate - the anchor drug - an introduction. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(Suppl 61):S1-2.

70. Pereira IA, Cruz BA, Xavier RM, Pinheiro GR, Titton D, Giorgi R, et al. National recommendations based on scientific evidence and opinions of experts on the use of methotrexate in rheumatic disorders, especially in rheumatoid arthritis: results of the 3E Initiative from Brazil. Rev Bras Reumatol. 2009;49:346-61.

71. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet. 2002;41:421-30.

72. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. 2011;118:415-22.

73. Caporali R, Conti F, Alivernini S, Atzeni F, Seriolo B, Cutolo M, et al. Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology I. Efficacy. Clin Exp Rheumatol. 2011;29: S7-14.

74. Favalli EG, Caporali R, Sinigaglia L, Pipitone N, Miniati

I, Montecucco C, et al. Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology II. Safety. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:S15-27.

75. Markatseli TE, Papagoras C, Drosos AA. Prognostic factors for erosive rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:114-23.

76. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international taskforce. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7.

77. Visser K, Katchamart W, Loza E, Martinez-Lopez JA, Salliot C, Trudeau J, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with afocus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1086-93

78. Momohara S, Inoue E, Ikari K, Yano K, Tokita A, Honjo Y, et al. Comparison of characteristics and therapeutic efficacy in rheumatoid arthritis patients treated by rheumatologists and those treated by orthopedic surgeons under a team medicine approach at the same institute. Mod Rheumatol. 2011 Jul 15. [Epub ahead of print].

79. Kiely PD, Brown AK, Edwards CJ, O'Reilly DT, Ostor AJ, Quinn M, et al. Contemporary treatment principles for early rheumatoid arthritis: a consensus statement. Rheumatology (Oxford). 2009;48:765-72.

80. Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52:152-74.

81. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54: 2793-806.

82. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab's Efficacy in MTX iNadequate rEsponders (SERENE)). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629-35.

83. Keystone E, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis. 2009;68:216-21.

84. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, Hetland ML, Tarp U, et al. Highest clinical effectiveness of

rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis. 2011;70:1575-80.

85. Miller KL, Sawitzke AD, Doane J. Abatacept and serious respiratory infections in patients with previous lung disease. Clin Rheumatol. 2008;27:1569-71.

86. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 yrs. Rheumatology (Oxford). 2007;46:626-30.

87. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, ParkerRA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50:552-62.

88. Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2011;38:10-20.

89. Gout T, Ostör AJ, Nisar MK. Lower gastrointestinal perforation in rheumatoid arthritis patients treated with conventional DMARDs or tocilizumab: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2011;30:1471-4.

90. Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E. Azathioprine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD001461.

91. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Cyclophosphamide for reating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD001157.

92. Wells G, Haguenauer D, Shea B, Suarez-Almazor ME, Welch VA, Tugwell P. Cyclosporine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001083.

93. Stein CM, Pincus T, Yocum D, Tugwell P, Wells G, Gluck O, et al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks: an open-label extension study. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. Arthritis Rheum. 997;40:1843-51.

94. Knevel R, Schoels M, Huizinga TW, Aletaha D, Burmester GR, Combe B, et al. Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:987-94.

95. Katchamart W, Trudeau J, PhumethumV, Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;14 (4):CD008495.

96. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010;69:88-96.

97. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, Heurkens AH, Schenk Y, ter Borg EJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis. 2007;66:1443-9.

98. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1998; 37:1060-8.

99. Luis M, Pacheco-Tena C, Cazarín-Barrientos J, Lino-Pérez L, Goycochea MV, Vazquez-Mellado J, et al. Comparison of two schedules for administering oral low-dose methotrexate (weekly versus every-other-week) in patients with rheumatoid arthritis in remission: atwenty-four

week, single blind, randomized study. Arthritis Rheum. 1999;42:2160-5.

100. Svensson B, Schaufelberger C, Teleman A, Theander J. Remission and response to early treatment of RA assessed by the Disease Activity Score. BARFOT study group. Better Anti-rheumatic Farmacotherapy. Rheumatology (Oxford). 2000;39:1031-6.

101. Quinn MA, Conaghan PG, O'Connor PJ, Karim Z, Greenstein A, Brown A, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve-month randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:27-35.

102. Smolen JS, Han C, van der Heijde DM, Emery P, Bathon JM, Keystone E, et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis. 2009;68:823-7.

103. van der Heijde D, Klareskog L, Boers M, Landewe R, Codreanu C, Bolosiu HD, et al. Comparison of different definitions to classify remission and sustained remission: 1 year TEMPO results. Ann Rheum Dis. 2005;64:1582-7.

104. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, et al. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;56:3928-39.

105. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson D, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008;372:375-82.

106. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Kavanaugh AF, Chartash EK, Segurado OG. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Rheum Dis. 2006;65:753-9.

107. Aletaha D, Funovits J, Breedveld FC, Sharp J, Segurado O, Smolen JS. Rheumatoid arthritis joint progression in sustained remission is determined by disease activity levels preceding the period of radiographic assessment. Arthritis Rheum. 2009;60:1242-9.

108. Soubrier M, Lukas C, Sibilia J, Fautrel B, Roux F, Gossec L, et al. Disease activity score-driven therapy versus routine care in patients with recent-onset active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial and ESPOIR cohort. Ann Rheum Dis. 2011;70:611-5.

109. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissilä M, Kautiainen H, Korpela M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group. Lancet. 1999;353:1568-73.

110. Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, Nissilä M, Kautiainen H, Ilonen J, et al. FINnish Rheumatoid Arthritis Combination therapy. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drugor combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46:894-8.

111. Puolakka K, Kautiainen H, Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, Hakala M, et al. Early suppression of disease activity isessential for maintenance of work capacity in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: five-year experience from the FIN-RA Cotrial. Arthritis Rheum. 2005;52:36-41.

112. Rantalaiho V, Korpela M, Hannonen P, Kautiainen H, Järvenpää S, Leirisalo-Repo M, et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying antirheumatic drugs is sustained over time:

the eleven-year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial. Arthritis Rheum. 2009;60:1222-31.

113. Klarenbeek NB, Güler-Yüksel M, van der Kooij SM, Han KH, Ronday HK, Kerstens PJ, et al. The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study. Ann Rheum Dis. 2011;70:1039-46.

114. van der Kooij SM, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Güler-Yüksel M, Zwinderman AH, Kerstens PJ, et al. Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:914-21.

115. Todoerti M, Scire CA, Boffini N, BugattiS, Montecucco C, Caporali R. Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci. 2010;1193:139-45.

116. Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Güler-Yüksel M, van Groenendael JH, Han KH, Kerstens PJ, et al. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis. 2011;70:315-9.

117. Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P, Möttönen T, Leirisalo-Repo M, Laasonen L, et al. Sustained remission and reduced radiographic progression with combination disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007;34:316-21.

118. Kyburz D, Gabay C, Michel BA, FinckhA; physicians of SCQM-RA. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1106-10.

119. Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, de Pablo P. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Arthritis Rheum. 2006; 55:864-72.

120. Nell VP, Machold KP, Eberl G, StammTA, Uffmann M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2004;43:906-14.

121. Weng HH, Ranganath VK, Khanna D, Oh M, Furst DE, Park GS, et al. Equivalent responses to disease-modifying antirheumatic drugs initiated at any time during the first 15 months after symptom onset in patients with seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010; 37: 550-7.

122. Haugeberg G, Morton S, Emery P, Conaghan PG. Effect of intra-articular corticosteroid injections and inflammation on periarticular and generalised bone loss in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:184-7.

123. Machold KP, Landewe R, Smolen JS, Stamm TA, van der Heijde DM, Verpoort KN, et al. The Stop Arthritis Very Early (SAVE) trial, an international multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial on glucocorticoids in very early arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:495-502.

124. Pincus T, Swearingen CJ, Luta G, Sokka T. Efficacy of prednisone 1-4 mg/day in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, double-blind, placebo controlled withdrawal clinical trial. Ann Rheum Dis. 2009;68:1715-20.

125. Choy EH, Smith CM, Farewell V, Walker D, Hassell A, Chau L, et al. Factorial randomized controlled trial of glucocorticoids and combination disease modifying drugs in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:656-63.

126. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies

in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008;58(2Suppl):S126-35PMID:18240203.

127. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, Kerstens PJ, Grillet BA, de Jager MH, et al. Patient preferences for treatment: report from a randomized comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis (BeSt trial). Ann Rheum Dis. 2007;66:1227-32.

128. Svensson B, Boonen A, Albertsson K, van der Heijde D, Keller C, Hafström I. Low-dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: a two year randomized trial. Arthritis Rheum. 2005;52:3360-70.

129. Kirwan JR, Hällgren R, Mielants H, Wollheim F, Bjorck E, Persson T, et al. A randomised placebo controlled 12 week trial of budesonide and prednisolone in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 688-95.

130. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma JW. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med. 2002;136:1-12.

131. van Everdingen AA, Siewertsz van ReesemaDR, Jacobs JW, Bijlsma JW. Low dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis: discordant effects on bone mineral density and fractures? Clin Exp Rheumatol. 2003; 21:155-60.

132. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, Stoltenberg M, Borch A, Kluger E, S0rensen SF, Hansen TM. A randomized

trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann Rheum Dis. 1999;58:713-8.

133. Verstappen SM, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, Borg EJ, et al. Five-year followup of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis Rheum. 2003;48:1797-807.

134. Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, McIlwain HH, Borenstein D, Zhao PL, et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29:1623-30.

135. Collantes E, Curtis SP, Lee KW, Casas N, McCarthy T, Melian A, et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. BMC Fam Pract. 2002;3:10.

136. Choy EH, Scott DL, Kingsley GH, Williams P, Wojtulewski J, Papasavvas G, et al. Treating rheumatoid arthritis early with disease modifying drugs reduces joint damage:

a randomised double blind trial of sulphasalazine vs diclofenac sodium. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:351-8.

137. Furst DE, Kolba KS, Fleischmann R, Silverfield J, Greenwald M, Roth S, et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. J Rheumatol. 2002;29: 436-46.

138. Zhao SZ, Fiechtner JI, Tindall EA, DedhiyaSD, Zhao WW, Osterhaus JT, et al. Evaluation of health-related quality of life of rheumatoid arthritis patients treated with celecoxib. Arthritis Care Res. 2000;13:112-21.

139. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;282:1921-8.

140. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, GuslandiM, Naudin R, Stead H, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term

management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison. Lancet. 1999;354:2106-11.

141. Katchamart W, Johnson S, Lin HJ, Phumethum V, Salliot C, Bombardier C. Predictors for remission in rheumatoid arthritis patients: A systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:1128-43.

142. Fiehn C, Jacki S, Heilig B, Lampe M, Wiesmüller G, Richter C, et al. Eight versus 16-week re-evaluation period in rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide or methotrexate accompanied by moderate dose prednisone. Rheumatol Int. 2007;27:975-9.

143. Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta analysis. J Rheumatol. 2003;30:1182-90.

144. Reece RJ, Kraan MC, Radjenovic A, Veale DJ, O'Connor PJ, Ridgway JP, et al. Comparative assessment of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis, by dynamic enhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum. 2002;46:366-72.

145. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N, et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum. 2001;44:1984-92.

146. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gömör B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000;39: 655-65.

147. Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum. 2000;43:495-505.

148. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med. 1999;159:2542-50.

149. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Maetzel A, Crawford B, Dorrier C, et al. Function and health-related quality of life: results from a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum. 1999;42:1870-8.

150. Rau R, Herborn G, Karger T, Menninger H, Elhardt D, Schmitt J. A double-blind comparison of parenteral methotrexate and parenteral gold in the treatment of early erosive rheumatoid arthritis: an interim report on 102 patients after 12 months. Semin Arthritis Rheum. 1991;21(2 Suppl 1):13-20.

151. Rau R, Herborn G, Karger T, Menninger H, Elhardt D, Schmitt J. A double blind randomized parallel trial of intramuscular methotrexate and gold sodium thiomalate in early erosive rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1991;18:328-33.

152. Suarez-Almazor ME, Fitzgerald A, Grace M, Russell AS. A randomized controlled trial of parenteral methotrexate compared with sodium aurothiomalate (Myochrysine) in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1988;15:753-6.

153. Rau R, Herborn G, Menninger H, Blechschmidt J. Comparison of intramuscular methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early erosive rheumatoid arthritis: 12 month data of a doubleblind parallel study of 174 patients. Br J Rheumatol. 1997;36: 345-52.

154. Rau R, Herborn G, Menninger H, Sangha O. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results froma randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate. Br J Rheumatol. 1998;37:1220-6.

155. Das SK, Pareek A, Mathur DS, WanchuA, Srivastava R, Agarwal GG, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine sulphate in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial -an Indian experience. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 2227-34.

156. Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA, Cividino A, Thorne JC, M'Seffar A, et al. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol. 2000; 27: 623-9.

157. Furst DE, Lindsley H, Baethge B, BotsteinGR, Caldwell J, Dietz F, et al. Dose-loading with hydroxychloroquine improves the rate of response in early, active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind six week trial with eighteen-week extension. Arthritis Rheum. 1999; 42: 357-65.

158. Clegg DO, Dietz F, Duffy J, Willkens RF, Hurd E, Germain BF, et al. Safety and efficacy of hydroxychloroquine

as maintenance therapy for rheumatoid arthritis after combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine. J Rheumatol. 1997;24:1896-902.

159. Trnavsky K, Gatterova J, Linduskova M, Peliskova Z. Combination therapy with hydroxychloroquine and methotrexate in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. 1993;52:292-6.

160. Porter DR, Capell HA, Hunter J. Combination therapy in rheumatoid arthritis - no benefit of addition of hydroxychloroquineto patients with a suboptimal response to intramuscular gold therapy. J Rheumatol. 1993;20:645-9.

161. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human antitumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1400-11.

162. Keystone EC, Kavanaugh A, Weinblatt ME, Patra K, Pangan AL. Clinical consequences of delayed addition of adalimumab to methotrexate therapy over 5 years in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38:855-62.

163. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.

164. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewe R, Vollenhoven RV, Combe B, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008;58:3319-29.

165. Pincus T, Furer V, Keystone E, Yazici Y, Bergman MJ, Luijtens K. RAPID3 (RoutineAssessment of Patient Index Data 3) severity categories and response criteria: Similar results to DAS-28 (Disease Activity Score) and CDAI (Clinical Disease Activity Index) in the RAPID 1 (Rheumatoid Arthritis Prevention of Structural Damage) clinical trial

of certolizumab pegol. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:1142-9.

166. van Vollenhoven RF, Felson D, Strand V, Weinblatt ME, Luijtens K, Keystone EC. American College of

Rheumatology hybrid analysis of certolizumab pegol plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: data from a 52-week phase III trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:128-34.

167. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis. 2006;65:1357-62.

168. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, et al. Efficacy, safety and patient-reported outcomes of combination etanercept and sulfasalazine versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomised 2-year study. Ann Rheum Dis. 2009;68:1146-52.

169. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.

170. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis. 2008;67:182-8.

171. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, Li J, Freundlich B, Hooper M. Improvements in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008;67:1444-7.

172. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2006;65:1578-84.

173. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J. Assessment of long-termsafety and efficacy of etanercept in a 5-year extension study in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:238-47.

174. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.

175. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, Bingham CO 3rd, Li J, Louie J, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum. 2008;58:1921-30.

176. Westhovens R, Yocum D, Han J, Berman A, Strusberg I, Geusens P, et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1075-86.

177. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis:

a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50:3432-43.

178. Emery P, Fleischmann R, van der Heijde D, Keystone EC, Genovese MC, Conaghan PG, et al. The effects of golimumab on radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of randomized controlled studies of golimumab before methotrexate therapy and golimumab after methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 2011;63:1200-10.

179. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis. 2009;68:789-96.

180. Kremer J, Ritchlin C, Mendelsohn A, Baker D, Kim L, Xu Z, et al. Golimumab, a new human anti-tumor necrosis factor alpha antibody, administered intravenously in patients with active rheumatoid arthritis: Forty-eight-week efficacy and safety results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2010;62:917-28.

181. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, Nash P, Durez P, Hall S, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2008;58:964-75.

182. Clifford DB, Ances B, Costello C, Rosen-Schmidt S, Andersson M, Parks D, et al. Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol. 2011;68:1156-64.

183. Greenwald MW, Shergy WJ, Kaine JL, Sweetser MT, Gilder K, Linnik MD. Evaluation of the safety of rituximab in combination with a tumor necrosis factor inhibitor and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomized controlled trial. Arthritis Rheum. 2011;63:622-32.

184. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, Peterfy CG, van Vollenhoven RF, StohW, et al. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis. 2011;70:39-46.

185. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, Tremblay JL, Carreno L, Armstrong G, et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:1683-93.

186. Keystone E, Burmester GR, Furie R, Loveless JE, Emery P, Kremer J, et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2008;59:785-93.

187. Strand V, Balbir-Gurman A, Pavelka K, Emery P, Li N, Yin M, et al. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology (Oxford). 2006;45:

1505-13.

188. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase II B randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400.

189. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350: 2572-81.

190. Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Halland AM, Vernon E, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthritis Rheum. 2011;63:609-21.

191. Hashimoto J, Garnero P, van der HeijdeD, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, et al. Humanized anti-interleukin-6-receptor antibody (tocilizumab) monotherapy is more

effective in slowing radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis at high baseline risk for structural damage evaluated with levels of biomarkers, radiography, and BMI: data from the SAMURAI study. Mod Rheumatol. 2011;21:10-5.

192. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58:2968-80.

193. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): adouble-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet. 2008;371:987-97.

194. Kristensen LE, Jakobsen AK, Bartels EM, Geborek P, Bliddal H, Saxne T, et al. The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis: a systematic quantitative review of randomized controlled trials. Scand J Rheumatol. 2011;40:1-7.

195. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, et al. Efficacy and safety of abataceptor infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008;67:

1096-103.

196. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, LuggenM, Sherrer Y, Kremer J, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005;353:1114-23.

197. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Becker JC, Aranda R, Teng J, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008;67:547-54.

198. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144:865-76.

199. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et al. Results of a two-year followup

study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate. Arthritis Rheum. 2008;58:953-63.

200. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010;376:1094-108.

201. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD000958.

202. Hamilton J, McInnes IB, Thomson EA, Porter D, Hunter JA, Madhok R, et al. Comparative study of intramuscular gold and methotrexate in a rheumatoid arthritis population from a socially deprived area. Ann Rheum Dis. 2001;60:

566-72.

203. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, van de Putte LB. Sulphasalazine versus hydroxychloroquine in rheumatoid arthritis: 3-year follow-up. Lancet. 1990;335:539.

204. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2002;137:726-33.

205. Titton DC, Silveira IG, Louzada-Junior P, Hayata AL, Carvalho HM, Ranza R, et al. Brazilian biologic registry: BiobadaBrasil implementation process and preliminary results. Rev Bras Reumatol. 2011;51:152-60.

206. Salliot C, Finckh A, Katchamart W, Lu Y, Sun Y, Bombardier C, et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumournecrosis factor agent: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70:266-71.

207. Malottki K, Barton P, Tsourapas A, Uthman AO, Liu Z, Routh K, et al. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2011;15:1-278.

208. O'Mahony R, Richards A, Deighton C, Scott D. Withdrawal of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2010;69:1823-6.

209. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight controlforrheumatoid arthritis (the TICORAstudy): a single-blindrandomised controlledtrial. Lancet. 2004;364:263-69.

210. Deighton C, O'Mahony R, Tosh J, Turner C, Rudolf M. Guideline Development Group. Management of rheumatoid arthritis: summary of NICE guidance. BMJ. 2009;338:b702.